Thèse Vers la Découverte de Nouvelles Cibles Thérapeutiques dans les Leucémies Aigues Lymphoblastiques t H/F - Doctorat_Gouv

Établissement : Aix Marseille Université
École doctorale : Recherches Biomédicales
Laboratoire de recherche : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
Direction de la thèse : Marie LOOSVELD ORCID 0000000283724148
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-30T23:59:59

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) représentent environ 15 % des LAL pédiatriques et 25 % des LAL chez l'adulte. Depuis l'introduction des protocoles de chimiothérapie intensive, les taux de guérison des LAL-T se sont considérablement améliorés, atteignant 80 % chez les enfants et 50 % chez les adultes. Cependant, le pronostic de certains patients reste encore défavorable. Ces LAL-T représentent ainsi un défi majeur, notamment en termes de développement de thérapies ciblées et d'immunothérapies. Dans ce contexte, nous proposons d'étudier des LAL-T à l'aide de technologies 'omiques' de pointe (RNAseq/scRNAseq, exome-seq et protéomique). Notre objectif général est de découvrir de nouvelles cibles pour le développement d'immunothérapies dans cette pathologie. Nous réaliserons d'une part des analyses par spectrométrie de masse (MS) de l'ensemble du protéome de la cellule tumorale afin d'identifier des protéines de surface spécifiques aux cellules leucémiques qui pourraient être éligibles pour une immunothérapie à base d'anticorps ou des approches CAR- T. D'autre part, nous mettrons en place un protocole (intégrant les données génomiques et MS-immunopeptidomiques) visant à identifier des néo-antigènes (aussi appelés néo-épitopes) immunogènes pouvant être à la base de vaccins thérapeutiques.

Les leucémies aigues lymphoblastiques T (LAL-T) représentent environ 15 % des LAL pédiatriques et 25% des LAL de l'adulte. Elles sont le résultat d'un processus de transformation « multi-hits » dans lequel différentes altérations génétiques s'accumulent perturbant diverses voies métaboliques responsables du contrôle de la croissance, de la prolifération, de la survie et de la différenciation des cellules pendant le développement des thymocytes. Elles constituent donc un groupe de pathologies hétérogènes. Le développement des techniques de cytogénétique et de biologie moléculaire, y compris le séquençage à haut débit, a permis de mieux caractériser les anomalies génétiques impliquées dans la pathogenèse des LAL-T (Liu et al., 2010; van der Zwet et al., 2019), ce qui s'est avéré très précieux pour la stratification du risque de chaque patient au moment du diagnostic (Mirji et al., 2016; Petit et al., 2018).
La LAL-T est considérée comme une pathologie à haut risque en raison de ses caractéristiques défavorables (numération élevée des globules blancs, défaillance hématopoïétique, infiltration médullaire et extramédullaire...). Ainsi, l'identification de traitements innovants représente un besoin médical urgent pour améliorer le pronostic des patients atteints de LAL-T.

Au cours de la dernière décennie, les échantillons de LAL-T ont fait l'objet d'analyses approfondies aux niveaux génomique, épigénomique et transcriptomique. En revanche, l'exploration protéomique à haut débit demeure encore limitée. Ce projet de thèse accordera une place centrale à l'analyse protéomique, tout en l'intégrant à des approches complémentaires, notamment génomiques et transcriptomiques. Nous posons l'hypothèse que des approches protéomiques globales et/ou immunopeptidomiques permettront d'identifier de nouveaux antigènes spécifiques de la LAL-T susceptibles d'être ciblés par l'immunothérapie. Dans ce contexte, nous nous intéresserons à deux catégories d'antigènes : 1°) Les antigènes associés à la tumeur (AAT), correspondant à des protéines absentes ou très faiblement exprimées dans la contrepartie saine des cellules tumorales. Les AAT exprimés à la surface des cellules de LAL-T constituent des cibles particulièrement pertinentes, car ils peuvent être exploités par des stratégies d'immunothérapie fondées sur des anticorps monoclonaux ou sur des cellules CAR-T. 2°) Les néoépitopes, nouveaux épitopes protéiques issus de mutations somatiques acquises par les cellules tumorales. Nous chercherons en particulier à identifier les néoépitopes immunogènes présentés par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (HLA-I), capables d'induire une réponse immunitaire cytotoxique. À terme, l'identification de ces néoépitopes immunogènes pourrait ouvrir la voie au développement de vaccins thérapeutiques personnalisés (Blass and Ott, 2021).

Nous travaillons essentiellement à partir d'échantillons primaires de LAL-T humaines provenant de l'hôpital de La Timone ou de l'Institut Necker ; mais aussi à partir de LAL-T greffées dans des souris immunodéficientes (patient derived xenograft : PDX). Nous utiliserons également des lymphocytes T physiologiques provenant du sang de donneur sains ou de thymus sains (obtenus en tant que déchets de tissus chirurgicaux, prélevés chez des enfants, avec le consentement éclairé des parents).
L'identification des AAT se fera grâce à des analyses différentielles d'expression au niveau transcriptomique (RNAseq/scRNAseq) et protéomique (globale) des cellules de LAL-T par rapport aux cellules T physiologiques. Le processus d'identification des néoépitopes immunogènes est plus complexe. Tout d'abord nous réaliserons le séquençage de l'ensemble des exons (WES) d'une biopsie cancéreuse et d'un tissu normal afin d'identifier les mutations somatiques survenant dans les parties codantes. Puis, les analyses transcriptomiques évalueront le niveau d'expression des gènes portant des mutations d'intérêt. Enfin l'immunopeptidome (ensemble des peptides associés aux molécules HLA) sera analysé par spectrométrie de masse (MS). L'intégration des différentes données WES/transcriptomique/immunopeptidomique permettra d'identifier les néoépitopes immunogènes. Les analyses protéomiques haut-débit seront réalisées sur la plateforme de protéomique du CRCM en utilisant la technologie MS.

Nous cherchons un(e) étudiant(e) motivé(e) avec une expertise en bioinformatique [analyses de données NGS (Exome-seq, RNAseq, scRNAseq) et analyse de données protéomiques] et qui devra également manifester un intérêt dans les domaines de l'oncologie, hématologie et l'immunologie.