Thèse Lutter Contre la Chimiorésistance dans le Cancer du Poumon à l'Aide de la Photothérapie en Utilisant des Nanoparticules d'Or H/F - Université Grenoble Alpes

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : IAB : Institute for Advanced Biosciences (UGA / Inserm U1209 / CNRS UMR 5309)
Direction de la thèse : Virginie FAURE
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

Le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde. La chimiothérapie à base de sels de platine est largement utilisée pour le traiter mais son efficacité clinique est limitée par le développement de mécanismes de résistance. L'épissage alternatif, une étape clé dans la régulation de l'expression génétique, a été identifié comme intervenant dans ces mécanismes moléculaires. Le spliceosome, composé de petites ribonucléoprotéines nucléaires (snRNP) et d'autres protéines est un acteur clé de l'épissage. Nos collaborateurs ont démontré que l'inhibition de SF3B1, une protéine du complexe snRNP, permet de contrer la résistance aux sels de platine dans les cellules cancéreuses du poumon. Cibler une protéine du spliceosome pourrait représenter une approche nouvelle et prometteuse pour surmonter la chimiorésistance dans le cancer du poumon.

La photothermie (PTT) est une stratégie innovante pour induire la mort des cellules tumorales par dénaturation des protéines, perturbation membranaire et stress mitochondrial. Contrairement aux sels de platine, la PTT ne cible pas directement l'ADN et agit donc par des mécanismes indépendants de ceux impliqués dans ce type de chimiorésistance. Il a été montré que la PTT pouvait diminuer l'expression des protéines impliquées dans les processus métaboliques de l'ARN, ce qui suggère qu'elle pourrait éliminer les cellules cancéreuses pulmonaires qui ont développé une chimiorésistance aux sels de platine.

La PTT utilise des nanoparticules telles que les nanoparticules d'or car elles sont capables d'absorber la lumière et la convertir en chaleur localisée afin d'induire la mort des cellules tumorales. Ces nanoparticules sont biocompatibles et peuvent être fonctionnalisées afin de cibler les cellules tumorales tout en minimisant les dommages causés aux tissus sains environnants. Notre laboratoire a mis au point des nanoparticules d'or ultra-petites capables d'augmenter la température jusqu'à 10 °C à l'intérieur des cellules. Afin de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses, ces nanoparticules pourraient être fonctionnalisées pour reconnaître le récepteur CD44 (cluster of differentiation 44), qui est surexprimé dans le cancer du poumon. Parmi les stratégies développées pour le ciblage de ce récepteur, l'acide hyaluronique (HA), un mucopolysaccharide naturel, a démontré une forte affinité pour CD44. Cette approche ouvre de nouvelles possibilités pour resensibiliser les cellules cancéreuses pulmonaires résistantes aux sels de platine et induire la mort des cellules tumorales.

Le projet de thèse comporte trois axes :
1. L'analyse des altérations moléculaires induites par la photothérapie dans les cellules cancéreuses pulmonaires chimiorésistantes. Cet axe permettra d'identifier les facteurs d'épissage clés impliqués dans la réponse thérapeutique à l'aide de la transcriptomique, de la protéomique, du western blot et de la RTqPCR.

2. L'étude de l'impact de la PTT induite par des nanoparticules d'or sur les lignées cellulaires de cancer du poumon chimiorésistantes. Les dommages causés à l'ADN seront évalués en mesurant des marqueurs spécifiques par western blot et par microscopie à fluorescence. La cytotoxicité sera évaluée par cytométrique en flux et par un test de formation de colonies.

3. La capacité des nanoparticules d'or à cibler les cellules cancéreuses sera analysée in vivo après leur injection intraveineuse dans une xénogreffe pulmonaire chez des souris. La distribution, la pharmacocinétique et les voies d'élimination du nanosystème seront analysées par imagerie non invasive. L'augmentation de la température au niveau du site tumoral sera quantifiée à l'aide d'une caméra thermique infrarouge. La capacité de prolifération des cellules tumorales sera évaluée en mesurant la taille de la tumeur et en effectuant des analyses immunohistologiques des tissus extraits.

La chimiorésistance aux sels de platine dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules et d'autres formes de cancer, représente aujourd'hui une limite majeure à l'efficacité des traitements anticancéreux. Sur le plan moléculaire, cette résistance est un phénomène multifactoriel et complexe : elle implique notamment une augmentation de la réparation de l'ADN endommagé, l'activation de voies de survie, des modifications épigénétiques altérant l'expression génique, et des régulations par des ARN non codants qui favorisent la survie tumorale malgré la chimiothérapie. Ce phénomène est particulièrement préoccupant car il conduit à une baisse significative de la réponse thérapeutique, à des rechutes fréquentes et à un pronostic généralement défavorable pour de nombreux patients.

Une piste d'innovation thérapeutique réside dans le ciblage des mécanismes d'épissage alternatif, processus moléculaire par lequel les cellules génèrent différentes variantes d'ARN messagers à partir d'un même gène. Des données récentes montrent que des facteurs d'épissage et des isoformes d'épissage altérés participent activement à la chimiorésistance en modifiant l'expression de gènes impliqués dans la réparation de l'ADN ou les voies de survie cellulaire. Ainsi, le ciblage de ces facteurs d'épissage aberrants ou les événements d'épissage spécifiques aux cellules résistantes, combiné à des thérapies classiques, pourrait restaurer la sensibilité au traitement et contourner les mécanismes d'adaptation tumorale.

Le ou la candidat(e) devra avoir des techniques de base en biologie cellulaire et moléculaire et un intérêt pour les thérapies anti-cancéreuses et les biotechnologies.