Thèse Mécanismes Physiopathologiques Liés au Vieillissement Vasculaire Prématuré au Cours du Syndrome des Antiphospholipides H/F - Doctorat_Gouv

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Bien viellir, de l'inflammaging à la prévention.
Direction de la thèse : Marc LAMBERT ORCID 0000000234858238
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-01T23:59:59

Les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité prématurées chez les patients atteints de maladies auto-immunes (MAI), alors que ce risque demeure largement sous-estimé par les outils conventionnels d'évaluation du risque cardiovasculaire. Les données actuelles indiquent que les facteurs de risque traditionnels ne permettent pas d'expliquer l'athérosclérose accélérée observée chez ces patients, suggérant l'existence de mécanismes spécifiques à la maladie. Néanmoins, les processus physiopathologiques responsables du vieillissement vasculaire prématuré au cours des MAI restent encore mal compris.

Parmi les MAI, le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est fortement associé à une survenue précoce de l'ASCVD et à une athérosclérose subclinique accélérée. Le SAPL se caractérise par la survenue de thromboses récurrentes, une morbidité obstétricale et la présence d'anticorps antiphospholipides (aPL), et il est associé à une augmentation marquée de la charge athéromateuse carotidienne. Le SAPL constitue ainsi un modèle unique et particulièrement pertinent pour l'étude des mécanismes reliant auto-immunité, inflammation vasculaire et athérosclérose prématurée.

Nous faisons l'hypothèse que l'excès de risque cardiovasculaire observé chez les patients atteints de SAPL est étroitement lié à une inflammation vasculaire chronique de bas grade et à une activation endothéliale soutenue induite par les aPL. Outre l'atteinte macrovasculaire, le SAPL est fréquemment associé à des lésions microvasculaires, récemment intégrées aux critères de classification ACR/EULAR. Malgré leur mauvais pronostic et leur réponse limitée au traitement anticoagulant, la contribution des dysfonctions microvasculaires au risque d'ASCVD dans le SAPL demeure largement inexplorée.

Ce projet vise à fournir la première caractérisation globale des dysfonctions endothéliales macrovasculaires et microvasculaires dans le SAPL. À partir d'IgG purifiées provenant de patients atteints de SAPL et de témoins sains, nous analyserons les profils d'activation endothéliale au sein de différents territoires vasculaires, incluant des cellules endothéliales macrovasculaires (HUVEC, HAEC) et microvasculaires (glomérulaires et dermiques). Une approche protéomique sera utilisée afin d'identifier des signatures d'activation communes ou spécifiques des lits vasculaires.

Nous chercherons également à explorer l'hétérogénéité de la pathogénicité des aPL en comparant des pools d'IgG issus de patients présentant des manifestations microvasculaires prédominantes à ceux issus de patients présentant une atteinte macrovasculaire prédominante. Sur la base de données préliminaires, nous anticipons l'identification de voies d'activation endothéliale distinctes impliquant notamment l'activation du complément, la signalisation via le récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) et les voies AKT-mTOR, avec une implication particulière des réponses médiées par le complément au niveau microvasculaire. Parallèlement, les profils de glycosylation des IgG seront analysés comme déterminants potentiels de la pathogénicité des aPL et de l'activation du complément.

Les résultats protéomiques clés feront l'objet de validations fonctionnelles à l'aide d'approches expérimentales complémentaires, incluant des stimulations par sérum, des modèles en flux et des co-cultures cellulaires, afin d'en renforcer la pertinence physiologique.

En élucidant les mécanismes de la dysfonction endothéliale au sein des différents territoires vasculaires dans le SAPL, ce projet permettra d'améliorer la compréhension du vieillissement vasculaire induit par l'inflammation (« inflammaging ») au cours des maladies auto-immunes. À terme, il pourrait conduire à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prévention et le traitement des complications macrovasculaires et microvasculaires du SAPL.

Ce projet de thèse s'inscrit dans le cadre d'un projet de recherche qui a obtenu un financement ANR à l'AAPG 2025 qui a pour objectif de prévenir le vieillissement vasculaire accéléré au cours du syndrome des antiphospholipides et plus largement au cours des maladies autoimmunes. Il s'appuie sur l'expertise locale de l'équipe de recherche sur la thématique et la structuration d'une cohorte de patients SAPL locale depuis 2020 qui permet la réalisation de travaux de recherche translationnelle et garantira la faisabilité de ce projet de thèse.

Mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques responsables de l'athérosclérose accélérée au cours du syndrome des antiphospholipides
Exploration des différences en fonction du lit vasculaire macro ou microcirculatoire
Exploration de l'hétérogénéité des anticorps antiphospholipides et l'impact des modifications post-traductionnelles dans leur pathogénicité

La méthode expérimentale reposera principalement sur la stimulation de cellules endothéliales issues de différents lits vasculaire par les anticorps antiphosphlipides purifiés à partir du sérum de patients atteints d'un SAPL. Une approche protéomique sera utilisée afin d'identifier des signatures d'activation communes ou spécifiques des lits vasculaires. Les résultats protéomiques clés feront l'objet de validations fonctionnelles à l'aide d'approches expérimentales complémentaires, incluant des stimulations par sérum, des modèles en flux et des co-cultures cellulaires, afin d'en renforcer la pertinence physiologique.

Le projet nécessite un candidat ayant une formation solide en biologie vasculaire, immunologie ou physiopathologie cardiovasculaire, avec un intérêt pour les maladies auto-immunes et la recherche translationnelle. Il doit être titulaire d'un master 2 recherche, issue d'une formation scientifique ou médicale.

Compétences clés attendues :
Connaissance de base en culture de cellules in vitro
Connaissances en immunologie, en particulier des mécanismes impliquant les anticorps pathogènes, le complément et l'activation endothéliale.
Expérience ou appétence pour les approches protéomiques et les techniques de validation (Western blot, ELISA, immunofluorescence).
Capacité à analyser et interpréter des données complexes.
Intérêt pour les modèles expérimentaux avancés (flux, co-cultures).

Qualités requises :
Autonomie, rigueur scientifique et esprit critique.
Capacité à travailler dans un environnement pluridisciplinaire.
Bonnes compétences en communication scientifique, notamment en anglais.