Thèse Role des Heparanes Sulfates dans les Processus Inflammatoires au Cours de l'Arthrose H/F - Doctorat_Gouv

Établissement : Université Paris-Est Créteil
École doctorale : SVS - Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Croissance, Réparation et Régénération tissulaires
Direction de la thèse : PATRICIA ALBANESE ORCID 0000000199473171
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-05T23:59:59

L'arthrose est la maladie articulaire la plus fréquente, associée à l'âge, des prédispositions génétiques, des troubles métaboliques ou post-traumatique. Elle représente un problème majeur de santé publique, car aucun traitement médical ne parvient à, ralentir sa progression.
Cette pathologie initialement définie par une dégénérescence de la matrice du cartilage liée a une perturbation métabolique des chondrocytes, implique en fait tous les autres composants de l'articulation, avec une forte valence de l'inflammation dans le compartiment synoviale, entre autres. Dans ce contexte articulaire complexe, nous nous intéressons au rôle des Héparanes Sulfates (HS), des polysaccharides linéaires sulfatés complexes importants dans toutes les matrices extracellulaires et membranes cellulaires. Ces HS interagissent avec de nombreuses protéines dites « Heparin Binding » et régulent leurs interactions avec leurs récepteurs et /ou voies de signalisations associées. Le Gly-CRRET est spécialisé dans la caractérisation structurale et fonctionnelle de ses sucres grâce a sa plateforme technologique de glycomiques et a montré que les HS sont donc des acteurs majeurs de l'homéostasie tissulaire.
Nos travaux montrent que les profils de sulfatations des HS du liquide articulaire sont modifiés au cours de l'arthrose, en lien avec la vois de signalisations du TGFb, et impactent le phénotype inflammatoire des synoviocytes. Cet alteration pourrait avoir des conséquences sur leur production de vésicules extracellulaires, decrites comme participant aux processus inflammatoires, et sur leur phénotype sénescent, actuellement décrit comme un acteur important de l'évolution arthrosique des chondrocytes. Nous essayerons d'identifier si cette sulfatation des HS est : (i) un biomarqueur de l'évolution inflammatoire de l'arthrose, et si oui, si ce biomarqueur peut être un outil de diagnostic précoce de l'évolution de la maladie ? (ii) un acteur de l'inflammation, pro- ou anti inflammatoire ? en identifiant les voies de signalisation associées. Les analyses mécanistiques des rôles fonctionnels des HS seront réalisées in vitro, dans nos modèles de cultures, et l'impact de cette sulfatations sera évalué in vivo dans un modèle d'arthrose inflammatoire induite chez la souris.
Ces résultats devraient nous permettre d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur les produits glycaniques pour le traitement de l'arthrose.

Nos travaux montrent qu'au cours de l'arthrose, les quantités et profils de sulfatations des HS de la matrice cartilagineuse et du liquide articulaire sont modifiés, et impactent les phénotypes des chondrocytes et des synoviocytes (Shamdai et al) . Nous avons également mis en évidence dans le liquide articulaire et sur des synoviocytes de patients arthrosiques , la présence d'une sulfatation très particulière car rare des HS, (HS-3-0-sulfatés), seulement décrite dans des contextes pathologiques particulier (cancer, et maladie d'Alzeimer, Huin MB). De plus ce motif de sulfatation est augmenté en présence de TGFbeta, un modulateur important de l'inflammation chronique associée à l'arthrose ; et l'extinction des isoenzymes responsables de cette sulfatation module le phénotype inflammatoire des synoviocytes. Des données préliminaires nous suggèrent que le TGFb module le profil glyco-proteique de vésicules extracellulaires (Evs) issues de synoviocytes, décrites pour participer à leurs effets inflammatoires. Enfin des travaux en cours montre que les profils de sulfatation des HS évoluent également au cours de la senescence des synoviocytes, un processus cellulaire associé à l'arthrose mais encore peu étudié, et en fonction de leur statut inflammatoire.

-Notre objectif est de comprendre le rôle spécifique de la 3-O-sulfatation des HS au cours de l'inflammation dans l'arthrose, avec 2 pistes mécanistiques exploitables : les Evs et la senescence.
-Nous essayerons d'identifier si cette signature est : (i) un biomarqueur de l'évolution inflammatoire, et si oui, ce biomarqueur peut-il être un outil de diagnostic précoce ? (ii) un acteur de l'inflammation, pro- ou anti inflammatoire ?

(1)Approches in vitro, utilisation de nos modèles de cultures cellulaires de synoviocytes humains, et d'explants de membranes synoviales humaines, établis au laboratoire (induction d'inflammation, de senescence ....)
(2)- Analyses sur prélèvements humains (membranes et liquides synoviaux, mise en cultures de synoviocytes, extraction biochimique des HS, analyses de l'expression des enzymes de la biosynthese des HS par RTqPCR et immunofluoresnce, et des proteoglycans par Western blot, et immunofluorescence IF),
(3)Approches de biologie moléculaire et de biochimie : pour l'inactivations (et/ou la surexpressions) des gènes d'intérêts impliqués dans les sulfatations concernées, ou l'utilisation de GAG mimetiques antagonistes/inhibiteurs de ces sulfatations
(4)Analyse « Glycomiques » et « Proteomiques », pour valider les inactivations, caractériser les proteoglycans associés / Analyses phenotypiques sur differents « read out » spécifiques des cellules : profils metaboliques, inflammatoires, senescents.
(5)Inactivation de la cible glycanique identifiées in vitro, dans des modèles murins d'arthrose in-vivo (inflammatoire) et évaluation de l'impacte sur l'evolurion des scores d'arthroses

Diplôme de master en sciences du vivant, biologie cellulaire moléculaire et /ou biochimie, immunologie ou domaine cooexe, validés ou en cours sous réserve de validation.
Une ou des expériences dans les méthodes analytiques, le clonage moléculaire, les modèles animaux et/ou en immunologie seront les bienvenues
Des capacités à travailler en autonomie, pour le montage de protocoles, les analyses de résultats expérimentaux, et la rédaction de rapports d'activités
Ce projet comporte une importante partie expérimentation animale a laquelle le-la candidat-e sera formé
Intérêt pour la biochimie des sucres et de la Matrice extracellulaire, et la valorisation de la recherche translationnelle
De bonnes compétences de communication en anglais (parlé et écrit )