Thèse Décryptage des Interactions Intercellulaires Sous Influence Environnementale dans les Cardiopathies Congénitales H/F - Aix Marseille Université

Établissement : Aix Marseille Université
École doctorale : Recherches Biomédicales
Laboratoire de recherche : C2VN - Centre de Recherche en CardioVasculaire et Nutrition
Direction de la thèse : Sonia STEFANOVIC ORCID 0000000342022534
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-26T23:59:59

Le coeur est un organe complexe, composé de cardiomyocytes et de cellules non cardiomyocytaires qui interagissent de manière dynamique pour assurer sa structure et son fonctionnement. Il est également en contact étroit avec d'autres types cellulaires, notamment ceux du système immunitaire, de la circulation sanguine et des tissus environnants, ce qui influence fortement son développement, sa fonction et sa réponse aux stress. Des perturbations de ces réseaux de communication, notamment sous l'influence de facteurs environnementaux tels que l'hyperglycémie maternelle, pourraient contribuer à l'optimisation de la prise en charge des patients après chirurgie. Nous faisons l'hypothèse que l'exposition au diabète maternel altère les interactions entre les cardiomyocytes et leurs niches cellulaires, conduisant à des dérégulations transcriptionnelles et épigénétiques. L'objectif de cette thèse est de caractériser finement ces réseaux de communication intercellulaire et d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la pathogenèse des cardiopathies congénitales, afin de révéler de nouveaux biomarqueurs prédictifs et des cibles thérapeutiques innovantes.
Pour répondre à ces objectifs, nous mettrons en oeuvre une approche intégrative multimodale combinant des technologies de pointe. La transcriptomique spatiale permettra de cartographier à haute résolution les réseaux d'interactions cellulaires au sein du coeur foetal et d'identifier les populations cellulaires spécifiquement affectées par l'hyperglycémie maternelle. La transcriptomique en noyaux uniques (snRNA-seq) apportera une caractérisation fine des altérations transcriptionnelles propres à chaque type cellulaire. Ces données seront intégrées à des profils de méthylation de l'ADN issus du sang foetal afin de décrypter les réseaux de régulation épigénétiques et transcriptionnels impliqués dans la pathogenèse des cardiopathies congénitales. Enfin, la microscopie à fluorescence Light Sheet, associée aux outils de reconstruction 3D, permettra de valider spatialement les cibles moléculaires identifiées.
Ce projet sera réalisé au sein du Centre de Recherche en Cardiovasculaire et Nutrition (C2VN), dans l'équipe Exposome, Épigénétique du Développement Cardiaque et Bioinformatique. Le doctorant sera encadré par le Dr Sonia Stefanovic, CRCN INSERM, HDR, qui cumule 20 ans d'expertise dans le domaine du développement cardiaque, et bénéficiera d'un environnement scientifique pluridisciplinaire associant compétences en inflammation, thrombose, imagerie avancée et bioinformatique. Le doctorant bénéficiera également de l'appui de Julien MAURIZIO, ingénieur en bio-informatique, agent titulaire. Par ailleurs, le doctorant sera impliqué dans des réseaux de bio-informatique, notamment le réseau BIOTIC, qui regroupe les bioinformaticiens de la région Provence, et participera à des échanges réguliers de résultats, en anglais, avec les bioinformaticiens de l'Université catholique de Louvain, dans le cadre d'une collaboration mise en place par le Dr STEFANOVIC au sein d'un consortium européen ERA-NET Cardiovascular Disease.

Contexte : Le coeur est un organe complexe, composé de cardiomyocytes et de cellules non cardiomyocytaires qui interagissent de manière dynamique pour assurer sa structure et son fonctionnement. Il est également en contact étroit avec d'autres types cellulaires, notamment ceux du système immunitaire, de la circulation sanguine et des tissus environnants, ce qui influence fortement son développement, sa fonction et sa réponse au stress. Les vaisseaux lymphatiques cardiaques jouent notamment un rôle clé dans l'homéostasie des fluides et la régulation de l'inflammation, contribuant ainsi au maintien de l'équilibre du microenvironnement cardiaque (1). Les patients présentant des cardiopathies congénitales sévères sont considérés comme à haut risque de complications thrombotiques, les perturbations du flux sanguin créant un environnement propice à l'activation de la coagulation (2-4).
Données préliminaires : Nous disposons d'un modèle murin reproduisant fidèlement l'exposition environnementale au diabète maternel maternel, que nous avons finement caractérisé et qui induit des cardiopathies congénitales sévères, caractérisées par des anomalies structurales et fonctionnelles des ventricules (5-7) (Ibrahim, Maurizio et al., manuscrit en révision). À partir de ce modèle, nous avons généré des profils de méthylation de l'ADN à partir du sang périphérique et du tissu ventriculaire cardiaque de foetus exposés au diabète maternel. En parallèle, nos collaborateurs cliniciens ont obtenu les profils de méthylation de l'ADN à partir d'échantillons sanguins et de tissus cardiaques issus de chirurgies chez des patients atteints de cardiopathies congénitales.
Hypothèse : Nous formulons l'hypothèse que, sous l'influence de facteurs environnementaux tels que l'hyperglycémie maternelle, les cardiomyocytes de coeurs défaillants présentent des interactions altérées avec leur niche cellulaire environnante, composée de cellules immunitaires, de cellules endothéliales lymphatiques et de plaquettes, entraînant une perturbation des processus d'homéostasie tissulaire, de drainage lymphatique et de régulation inflammatoire. La caractérisation fine de ces réseaux de communication intercellulaire constitue un enjeu majeur pour décrypter les mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux cardiopathies congénitales et pour identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs ainsi que des cibles thérapeutiques innovantes.

Ce projet vise à décrypter l'impact du diabète maternel sur les interactions entre les cardiomyocytes et leur microenvironnement cellulaire au cours du développement cardiaque, en identifiant les altérations transcriptionnelles, épigénétiques et cellulaires impliquées dans la pathogenèse des cardiopathies congénitales. Il a également pour objectif de caractériser le rôle du sang circulant dans le remodelage cardiaque pathologique afin d'identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs et des cibles thérapeutiques innovantes.

Approche intégrative multimodale : Pour explorer les interactions cellulaires du développement cardiaque normal et pathologique, nous recourrons aux technologies de pointe suivantes :
-Transcriptomique spatiale du ventricule gauche du coeur foetal, afin de cartographier finement les réseaux de communication intercellulaire et d'identifier les populations cellulaires cibles affectées par l'exposition au diabète maternel.
-Transcriptomique en noyaux uniques (snRNA-seq) du ventricule gauche du coeur foetal, pour caractériser à haute résolution les altérations transcriptionnelles spécifiques à chaque type cellulaire.
-Analyse intégrative multiomique, combinant les profils d'expression issus de la transcriptomique avec les données de méthylome obtenues à partir du sang de foetus exposés à l'hyperglycémie maternelle, afin d'identifier les réseaux de régulation épigénétiques et transcriptionnels impliqués dans la pathogenèse des cardiopathies congénitales.
-Imagerie Light Sheet sur coeurs foetaux entiers : le C2VN dispose d'un microscope à fluorescence Light Sheet pour la validation spatiale en 3D des cibles moléculaires identifiées.

Master 2 en bioinformatique ou Intelligence Articifielle ; compétences en analyses bioinformatiques notamment pour le traitement et l'intégration de données transcriptomiques à haut débit (single-cell RNA-seq); rigueur, autonomie, esprit d'équipe ; français courant et anglais scientifique.