Thèse Approches Bayésiennes par Modélisation pour le Développement de Génériques de Médicaments Injectables à Libération Prolongée H/F - Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Santé Publique et Technologie de Santé pour les populations vulnérables
Direction de la thèse : Mohamed LEMDANI ORCID 0000000345533428
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Garantir l'accès à des génériques sûrs et abordables reste un défi, notamment pour les formes injectables à libération prolongée (LAI), dont les essais de bioéquivalence (BE) sont souvent complexes. L'approche Model-Based BioEquivalence (MBBE), fondée sur la modélisation pharmacocinétique (PK) de population, est adaptée aux échantillons épars, fréquents dans ce contexte. Elle est ainsi recommandée par la FDA depuis 2022 pour l'évaluation de la BE des LAIs. Une première stratégie MBBE, développée par l'équipe Moclid (Paris), a ensuite fait l'objet de développements complémentaires en collaboration avec l'équipe Metrics (Lille). Elle repose sur trois étapes : ajustement du modèle, estimation de l'incertitude, puis test de BE basé sur une hypothèse de normalité des paramètres PK d'intérêt. Une équipe de l'université d'Uppsala propose une stratégie alternative, intégrant une étape de simulation de population, suivie d'une évaluation de la BE à partir de la distribution empirique des rapports de moyennes géométriques, sans hypothèse de distribution. Les LAI présentent des défis particuliers : leur variabilité pharmacocinétique élevée, l'incertitude sur des paramètres clés, la nécessité de recruter des patients et la durée des essais exposant aux abandons, qui compliquent la démonstration de BE. Les plans adaptatifs en deux étapes permettent alors d'ajuster la taille d'échantillon après une première analyse, renforçant la sécurité de l'étude et optimisant les ressources. L'objectif de cette thèse est de développer et d'évaluer de nouvelles méthodes statistiques par modélisation pour l'analyse et la planification des études de BE des LAI. Dans un premier temps, les deux stratégies MBBE seront évalués à partir d'essais simulés de BE de LAI. Une méthode de planification adaptative bayésienne en 2 étapes sera ensuite proposée et évaluée sur les essais de simulés de BE, afin d'optimiser le nombre de patients à inclure dans les essais. Enfin, un package R implémentant les méthodes élaborées sera développé.

Assurer la disponibilité de génériques fiables et économiquement accessibles demeure une question essentielle, notamment pour les médicaments injectables à libération prolongée (LAI).
Ces médicaments présentent des profils pharmacocinétiques (PK) très particuliers : absorption étalée sur plusieurs semaines, phénomènes de dépôt au site d'injection, variabilité interindividuelle élevée et contraintes cliniques fortes. Les études de bioéquivalence (BE) pour les LAIs doivent en outre être menées chez des patients, ce qui constitue une contrainte supplémentaire par rapport aux formulations orales généralement évaluées chez des volontaires sains. Elles sont planifiées suivant un plan parallèle à 2 bras, où chaque participant reçoit uniquement le traitement test ou le traitement de référence, contrairement aux plans croisés plus courants en BE, qui permettent à chaque sujet de recevoir successivement les deux formulations et de servir de son propre contrôle. Dans ce contexte, la planification et l'analyse des essais de BE des LAIs présentent de multiples challenges.
L'approche classique pour analyser les études de BE, fondée sur l'analyse non compartimentale (NCA) et sur l'application de deux tests unilatéraux (Two One-Sided Tests, TOST), suppose des profils denses et bien caractérisés afin d'estimer des paramètres tels que l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC) ou la concentration maximale (Cmax). Or, pour les LAIs, les prélèvements doivent être espacés, parfois sur plusieurs mois, ce qui rend l'estimation des paramètres incertaine et coûteuse. L'approche NCA est donc souvent inadaptée, et peut conduire à des essais longs, lourds et peu informatifs.
Pour répondre à ces limites, l'approche Model-Based BioEquivalence (MBBE) a été proposée en 2011 [1] , et a été développée depuis. Basée sur des modèles pharmacocinétiques de population (non linéaires à effets mixtes), elle permet d'exploiter des données peu denses [2], de séparer les différentes sources de variabilité, et de propager l'incertitude liée au modèle dans la décision de BE [3]. La FDA a d'ailleurs recommandé son utilisation depuis 2022 pour l'évaluation de la BE des LAIs, reconnaissant son intérêt pour réduire les contraintes de prélèvements et améliorer la robustesse des conclusions [4]. Deux stratégies MBBE sont actuellement proposées :
- Approche paramétrique (équipe Moclid, Paris) : Cette stratégie repose sur l'ajustement d'un modèle PK non linéaire à effets mixtes commun aux deux formulations, permettant d'estimer les paramètres d'intérêt ainsi que leur incertitude [5]. La décision de bioéquivalence est ensuite fondée sur le TOST par modélisation (MB-TOST), appliqué aux effets du traitement sur les métriques clés (AUC, Cmax), noté Tr. Cette approche offre un cadre statistique robuste et assure le contrôle de l'erreur de type I [6]. Elle présente néanmoins deux limites : elle suppose la normalité de Tr, ce qui peut être une approximation discutable dans des modèles complexes, et elle requiert des solutions analytiques pour AUC et Cmax, parfois indisponibles lorsque la structure du modèle est complexe.

- Approche par simulation (département de pharmacie, Uppsala) : elle consiste à simuler une large population à partir du modèle PK ajusté, permettant ainsi d'estimer la distribution empirique des ratios de moyennes géométriques (GMR). La décision de BE est alors fondée sur cette distribution, sans hypothèse paramétrique stricte [7]. Cette approche est plus robuste aux écarts de normalité et flexible pour des profils complexes, mais elle est plus coûteuse computationnellement et dépend fortement des simulations.

Par ailleurs, les LAIs présentent généralement une variabilité pharmacocinétique élevée, liée notamment aux différences inter-individuelles dans l'absorption et la libération du principe actif, ainsi qu'une incertitude élevée sur certains paramètres PK tels que la demi-vie apparente, la vitesse de libération ou le GMR. Ces défis compliquent la planification des études de bioéquivalence sur les LAIs, d'autant plus que celles-ci doivent être menées chez des patients, ce qui accroît les contraintes pratiques. À cela s'ajoutent la durée prolongée des essais et le risque d'abandon, qui rendent particulièrement pertinentes des approches de planification adaptatives en deux étapes.
Dans ce contexte, nous avons récemment proposé des approches de planification en 2 étapes de études de BE par modélisation, et les avons évaluées sur des essais simulés de BE d'un médicament administré par voie orale, avec échantillonnage riche [8]. Ces approches, et notamment la version adaptative qui ré-estime la taille de l'échantillon à l'issue de la première étape, permettent de mener des essais de BE avec un nombre réduit de sujets, en particulier dans les contextes où la variabilité du médicament est surestimée.

L'objectif de la thèse et de développer et évaluer des méthodes statistiques par modélisation pour planifier et analyser les études de bioequivalence des médicaments injectables à libération prolongée. Le projet sera divisé en trois tâches, décrites ci-dessous

Méthodes et implémentation
Tâche 1 : Evaluation des stratégies MBBE sur des essais simulés de LAIs
La première étape du travail consistera à comparer les deux stratégies MBBE pour l'évaluation de la BE des LAI, à partir d'essais simulés. Ce travail comprendra :
- une revue systématique des données publiées pour un médicament LAI choisi,
- la simulation d'essais de BE réalistes pour ce médicament, selon différents scénarios (densité d'échantillonnage, variabilité, GMR),
- l'application et la comparaison des deux approches MBBE (paramétrique vs simulation).

Les critères d'évaluation comprendront la taille finale de l'échantillon nécessaire, le taux d'erreur de type I du MB-TOST (la proportion de jeux de données pour lesquels l'hypothèse nulle de non BE (H0) est rejetée en simulant sous H0), la puissance du MB-TOST (la proportion de jeux de données pour lesquels H0 est rejetée en simulant sous l'hypothèse alternative de BE), ainsi que les temps de calcul et la faisabilité pratique dans le cadre d'essais cliniques.

Tâche 2 : Développement d'une approche bayésienne adaptative en 2 étapes pour planifier les études de bioéquivalence des LAIs
La seconde étape du travail consistera à proposer une méthode de planification adaptative bayésienne en 2 étapes. Comme détaillé ci-dessus, une telle méthode permettrait notamment de rendre les essais de BE des LAIs moins longs et moins contraignants.
Pour cela, lors de la phase de planification de l'essai, des lois a priori faiblement informatives seront supposées pour les paramètres de population du modèle non linéaire à effets mixtes. La taille totale initiale de l'échantillon sera obtenue de manière itérative par simulations sous l'hypothèse alternative de bioéquivalence (BE), c'est-à-dire augmentée jusqu'à ce que l'intervalle de crédibilité à (1 - 2)% de l'effet du traitement sur AUC ou Cmax, Tr, se situe entièrement dans l'intervalle cible de BE [- ; ], avec un seuil de BE donné. À l'issue de la première étape, la distribution a posteriori de l'effet traitement Tr (obtenue par Hamiltonian Monte Carlo, via Stan) sera dérivée. Si la BE ne peut pas être démontrée, la décision de passer à la deuxième étape sera prise sur la base de la probabilité prédictive a posteriori de rejeter l'hypothèse nulle d'absence de BE, comme suggéré dans [9] et implémenté pour l'approche NCA-TOST par Liu et al. [10]. Si l'analyse progresse au-delà de la première étape, la taille d'échantillon de la deuxième étape sera déterminée à partir de la distribution prédictive de rejet de l'hypothèse nulle en utilisant les données accumulées, c'est-à-dire que la distribution a posteriori de la première étape sera utilisée comme loi a priori informative pour l'ensemble des paramètres de population.
Cette méthode sera ensuite évaluée sur les essais de BE de LAIs simulés lors de la tâche 1, et sur la base des mêmes critères d'évaluation.

Tâche 3 : Développement d'un package R
Nous mettrons en oeuvre les approches décrites ci-dessus dans un nouveau package R. Ce package sera complémentaire au package R existant mbbe [11].
Ce package visera à accompagner les scientifiques de l'industrie dans la réalisation d'études de bioéquivalence par modélisation (MBBE) en deux étapes, en particulier pour les LAIs et/ou lorsque le schéma d'échantillonnage est limité.

- Étudiant.e en Master 2 ou dernière année d'école d'ingénieur (ou récemment diplômé.e) en statistique, mathématiques appliquées, pharmacométrie, data science.
- Intérêt marqué pour la méthodologie des essais cliniques, la pharmacocinétique.
- Solides bases en statistiques : inférence, modèles linéaires et non linéaires, tests d'hypothèses, estimation.
- Bonne maîtrise des méthodes bayésiennes (HMC, Stan, MCMC).
- Des connaissances en modélisation pharmacocinétique / pharmacométrie seront un plus.
- Aisance en simulation statistique et en conception d'expériences numériques.
- Très bonne maîtrise de R.