Thèse Vésicules Extracellulaires Comme Nanovecteurs pour la Délivrance d'Extraits Bioactifs d'Algue Rouge pour le Traitement du Cancer Colorectal H/F - Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments
École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Laboratoire de recherche : Institut Galien Paris-Saclay
Direction de la thèse : Mariana VARNA-PANNEREC ORCID 0000000261537640
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-21T23:59:59Le cancer demeure l'une des principales causes de mortalité au monde. Bien que la chimiothérapie conventionnelle soit le traitement standard, son bénéfice clinique est fréquemment limité par une toxicité systémique sévère et l'émergence d'une multirésistance aux médicaments. Par conséquent, l'identification de nouvelles approches thérapeutiques ciblées constitue une priorité biomédicale majeure.

Le milieu marin offre un réservoir exceptionnel, encore sous-exploité, de molécules bioactives. Les macroalgues rouges, en particulier Jania rubens, suscitent un intérêt majeur en raison de leurs métabolites secondaires complexes. En s'appuyant sur les travaux pionniers de nos collaborateurs au Laboratoire de Biotechnologies Appliquées (LBA3B, Université Libanaise), des fractions polysaccharidiques de J. rubens ont montré une activité cytotoxique et pro-apoptotique contre le cancer colorectal (CRC). En revanche, la fraction protéique de ces algues reste moins explorée et nécessite une optimisation de l'extraction/purification ainsi qu'une caractérisation biologique plus approfondie afin de révéler pleinement son potentiel thérapeutique.

Actuellement, l'application clinique de ces biopolymères marins naturels est limitée par une instabilité biochimique, une faible biodisponibilité et des capacités de ciblage tumoral restreintes lorsqu'ils sont administrés sous forme d'extraits libres.

Pour cela, ce projet de thèse interdisciplinaire, mené dans le cadre d'une collaboration internationale entre l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS, Université Paris-Saclay) et le Laboratoire de Biotechnologies Appliquées (LBA3B, Université Libanaise), vise à encapsuler des extraits de J. rubens (polysaccharides déjà établis et extraits protéiques plus récents) dans des vésicules extracellulaires (VEs). Les VEs sont des nanovecteurs biologiques prometteurs offrant une excellente biocompatibilité, une protection de macromolécules fragiles et des capacités inhérentes de ciblage cellulaire. Deux modèles de VEs seront évaluées (VEs dérivées de lignées CRC et VEs issues du lait bovin) et comparées en termes de rendement de production, de capacité de chargement ainsi que d'internalisation et d'efficacité anticancéreuse dans des modèles CRC.
Ce projet s'appuie sur l'expertise de l'IGPS en nanomédecine et en biologie/formulation des VEs et sur l'expertise du LBA3B en biotechnologies marines, afin d'ouvrir la voie à de nouvelles thérapies anti-tumorales à base de produits naturels et plus ciblées.

Le cancer demeure l'une des principales causes de mortalité à l'échelle mondiale, représentant un défi biomédical majeur. Bien que la chimiothérapie conventionnelle constitue le pilier actuel des traitements oncologiques, son succès clinique est fréquemment entravé par une toxicité systémique sévère, des effets secondaires délétères pour les tissus sains et le développement progressif d'une multirésistance cellulaire aux médicaments. Face à ces limites, l'exploration de nouvelles approches thérapeutiques, capables d'améliorer l'efficacité des traitements tout en réduisant leur toxicité, est devenue une priorité absolue de la recherche biomédicale contemporaine.
Dans cette quête de nouveaux agents anticancéreux, le milieu marin s'impose comme un réservoir exceptionnel et sous-exploité de biodiversité chimique. Les macroalgues rouges, et plus spécifiquement l'espèce Jania rubens, suscitent un intérêt scientifique majeur en raison de leur richesse en métabolites secondaires complexes. Ce projet s'inscrit dans la continuité directe et la valorisation des avancées scientifiques remarquables réalisées par nos collaborateurs de recherche au Liban (Laboratoire de Biotechnologies Appliquées LBA3B, Université Libanaise en collaboration avec l'Université de Balamand, département des sciences de laboratoire médical). Leurs travaux montrent que certaines fractions, notamment les extraits polysaccharidiques isolés de J. rubens, possèdent une puissante activité cytotoxique et pro-apoptotique sur diverses lignées de cellules cancéreuses telles que le cancer colorectal (CRC) (1, 2). Sur le plan mécanistique, des effets sur le cycle cellulaire et la migration ont été rapportés dans des modèles de CRC (3) ainsi que des altérations de la transition épithélio mésenchymateuse (EMT), des enzymes de la famille Ten-Eleven Translocation (TET) et une cytotoxicité par les radicaux oxygenés (4). En revanche, contrairement à la fraction polysaccharidique, la fraction protéique de J. rubens reste moins explorée sur le plan de son potentiel anti-tumoral et nécessitera une optimisation de l'extraction/purification.
Malgré ces résultats prometteurs, l'application de ces biopolymères naturels fait face à un obstacle pharmacologique majeur. À l'état libre, ces macromolécules marines (polysaccharides et protéines) souffrent d'une grande instabilité biochimique. Elles sont vulnérables à la dégradation enzymatique rapide dans la circulation sanguine, présentent une faible biodisponibilité et manquent d'une capacité de ciblage tumoral spécifique, ce qui dilue considérablement leur potentiel thérapeutique in vivo et donc leur application clinique.

Dans ce contexte, les vésicules extracellulaires (VEs) représentent des nanovecteurs biologiques prometteurs pour la délivrance d'agents thérapeutiques variés (petites molécules de synthèse, protéines, polysaccharides...), offrant une bonne biocompatibilité, la capacité d'encapsuler et de protéger des principes actifs fragiles ainsi qu'une capacité de ciblage cellulaire (5, 6). L'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS) est une unité de recherche interdisciplinaire, reconnue comme l'un des acteurs majeurs en Europe en nanomédecine et en vectorisation des médicaments. Il développe des nano objets lipidiques, polymériques et hybrides pour améliorer la délivrance ciblée de médicaments. Les deux chercheurs IGPS impliqués apportent un savoir faire sur l'isolement/purification et caractérisation physico chimique multimodale des VEs (taille, concentration, marqueurs de VEs, morphologie...), ainsi que leur évaluation fonctionnelle (interaction/internalisation par les cellules réceptrices, effets fonctionnels induits...) (7-10).

Ce projet de thèse interdisciplinaire, mené dans le cadre d'une collaboration internationale entre l'IGPS (Université Paris-Saclay) et le laboratoire LBA3B (Université Libanaise), est à l'interface de la chimie organique, l'oncologie moléculaire et la nanomédecine, et s'appuie sur la complémentarité des expertises des deux équipes. Il vise à explorer et valoriser le potentiel anticancéreux des extraits polysaccharidiques mais aussi protéiques issus de l'algue rouge Jania rubens, en les encapsulant dans des vésicules extracellulaires (VEs) modèles (dérivées de lignées de cancer colorectal ou isolées à partir du lait bovin) pour le traitement du cancer colorectal. L'hypothèse centrale est que l'encapsulation des extraits d'algues dans le VEs permettrait (i) d'améliorer la biodisponibilité et la délivrance cellulaire des extraits, (ii) de moduler l'internalisation et la réponse des cellules tumorales colorectales et (iii) d'ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques plus ciblées.

-Production, purification et caractérisation des extraits polysaccharidiques et protéiques d'algue rouge (LBA3B - Université Libanaise): Récolte d'algue rouge de la cote libanaise, extractions des protéines et polysaccharides, purifications adaptées et caractérisations des extraits (UV vis spectroscopie HPLC- MS , FTINR, RMN proton et carbones ...). Au contraire de la fraction polysaccharidique déjà mieux maîtrisée et caractérisée, la fraction protéique fera l'objet d'une optimisation de l'extraction/purification.
-Evaluation in vitro de l'activité anti-tumorale de référence des extraits (LBA3B - Université Libanaise en collaboration avec l'Université de Balamand): évaluation sur lignées de cancer colorectal (HT-29 et HCT-116), qui incluent des tests de viabilité/cytotoxicité, migration (wound healing), invasion assay; et analyses biomoléculaires mécanistiques afin de décrypter le mécanisme d'action anti-tumoral des extraits (ex. dual fluorescence assay, marqueurs de stress oxydatif/apoptose....).
-Production/isolement et contrôle qualité des VEs (IGPS, Université Pari-Saclay): Des VEs seront produites/isolées à partir d'une culture de lignées de cancer colorectal (HT-29 et/ou HCT-116), et à partir du lait bovin. L'isolement/purification sera effectuées par combinaison de différentes techniques (exp. ultracentrifugation, chromatographie d'exclusion stérique et ultrafiltration). Nanocaractérisation des VEs isolées par NTA (taille/concentration), ELS (charge de surface) et Western-blot (marqueurs de VEs), Analyse de dispersion de Taylor (taille et pureté).
-Encapsulation des extraits d'algues dans les VEs (IGPS, Université Pari-Saclay): développement et optimisation de méthodes d'encapsulation adaptées au type de cargo polysaccharidique ou protéique (exp. hybridation VEs-liposomes chargées en extraits, encapsulation après permeabilisation douce des VEs). L'efficacité de chargement sera quantifiée (fraction encapsulées Vs associées à la surface) et l'intégrité des VEs chargées sera vérifiée (NTA, Western blot, microscopie electronique).
-Evaluation de l'interaction/internalisation des VEs et de efficacité in vitro (IGPS, Université Pari-Saclay): évaluation/comparaison de l'interaction/internalisation des deux modèles de VEs (issues de lignées de cancer colorectal vs isolées du lait bovin) sur lignées cellulaires de cancer colorectal (HT-29 et/ou HCT-116), par cytométrie en flux et imagerie confocale, puis évaluation de l'activité anti-tumorale des VEs chargées en comparaison aux extraits seuls (viabilité/cytotoxicité, migraption). Le modèle de VEs la plus robuste et performante sera retenue.
-Preuve de concept in vivo (perspective fin de thèse; IGPS, Université Pari-Saclay) : biodistribution et efficacité des vésicules extracellulaires chargées (plateforme retenue) sur un modèle animal de xénogreffe de tumeur du colon.

Le/la candidat(e) devra être titulaire (ou en cours de validation) d'un Master 2 ou diplôme d'ingénieur en biotechnologie, biochimie, biologie cellulaire ou nanomédecine.

Compétences attendues
- Culture et analyse cellulaire (tests de viabilité/cytotoxicité, cytométrie en flux....), Biologie moléculaire (RT qPCR, Western blot..).
- Chimie analytique (dosages spectrophotométriques, quantification de protéines...)
- Fort intérêt pour la recherche multidisciplinaire ainsi que pour le travail sur un projet collaboratif impliquant deux équipes dans deux pays différents (France et le Liban).
- Rigueur expérimentale, sens de l'organisation, autonomie et esprit d'équipe.
- Bon niveau d'anglais scientifique ; la maîtrise du français est un atout.