Thèse Remodelage du Tissu Adipeux Après Perte de Poids Étude de la Mémoire Cellulaire de l'Obésité H/F - Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires
Direction de la thèse : Delphine EBERLE ORCID 0000000322116146
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le tissu adipeux (TA) est un organe hautement dynamique, jouant un rôle central dans l'homéostasie énergétique et la régulation métabolique. En situation d'excès calorique chronique, comme dans l'obésité, le TA subit un remodelage pathologique caractérisé par une hypertrophie adipocytaire, une résistance à l'insuline et une inflammation de bas grade. Ces altérations locales ont des conséquences systémiques majeures et contribuent notamment au développement de la maladie stéatosique hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), l'une des principales complications métaboliques de l'obésité. Bien que la perte de poids (PP) induise des bénéfices métaboliques significatifs pour ces deux pathologies, elle est fréquemment suivie d'une reprise pondérale associée à une rechute métabolique souvent aggravée. Ce phénomène suggère l'existence d'une « mémoire cellulaire de l'obésité », susceptible de compromettre les effets bénéfiques durables de la perte de poids. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à cette mémoire restent encore largement méconnus. Ce projet de thèse vise à identifier les acteurs cellulaires et moléculaires du tissu adipeux persistants après perte de poids et à déterminer comment ces altérations résiduelles influencent les fonctions métaboliques lors de la perte et la reprise pondérale. À l'aide d'un modèle murin d'obésité et de MASLD, nous caractériserons le phénotype métabolique systémique, ainsi que les adaptations spécifiques du TA et du foie au cours des phases de perte et de reprise de poids. Ces données seront intégrées à la construction d'un atlas cellulaire haute résolution du TA viscéral, obtenu par séquençage d'ARN à noyau unique (snRNA-seq) et analyses bioinformatiques avancées. Cette approche permettra d'identifier les états cellulaires, dialogue et médiateurs pathologiques persistants, en particulier au sein des populations macrophagiques et adipocytaires lors de la perte et la reprise de poids. Enfin, les mécanismes moléculaires identifiés seront étudiés à l'aide de modèle in vitro de macrophages et d'adipocytes, permettant une dissection fonctionnelle ciblée des voies identifiées in vivo. Dans leur ensemble, ces travaux visent à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques susceptibles d'améliorer durablement les résultats métaboliques après une perte de poids.

L'obésité correspond à une accumulation excessive de graisse qui augmente le risque de comorbidités telles que le diabète de type 2 (DT2) et la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) [1]. À ce jour, la perte de poids reste la seule stratégie efficace pour prévenir les complications liées à l'obésité et améliorer le métabolisme [2]. Cependant, la perte de poids n'efface pas entièrement les altérations induites par l'obésité et le risque de complications [3]. De plus, il est difficile de maintenir une perte de poids à long terme et la plupart des personnes reprennent du poids au fil du temps, quelle que soit la méthode utilisée pour une perte de poids (interventions nutritionnelles, chirurgie et médicaments). Il a été démontré que cette reprise de poids aggrave les complications associées à l'obésité, entraînant souvent des dysfonctionnements métaboliques qui peuvent être encore plus prononcés qu'avant la perte de poids [4-6]. Ces observations corroborent le concept de « mémoire de l'obésité » [4-6], caractérisé par une empreinte pathologique de l'obésité qui prédispose les individus à la reprise de poids et aux complications associées.

Cette mémoire métabolique peut être médiée par une multitude de mécanismes tels que des changements structurels, cellulaires et moléculaires, qui méritent tous d'être étudiés plus en détail [2]. Bien que plusieurs études aient examiné la mémoire de l'obésité chez la souris, son impact à long terme reste mal compris, ce qui représente une lacune importante dans les connaissances actuelles.

Au cours de l'obésité, la composition cellulaire du tissu adipeux subit un remodelage profond, notamment une augmentation marquée des cellules immunitaires, en particulier des macrophages [7]. Parmi ces macrophages du tissu adipeux, les études se sont de plus en plus intéressées aux macrophages associés aux lipides (LAM) en raison de leurs rôles différents dans la médiation du remodelage tissulaire dans l'obésité. Les LAM sont très peu abondants dans les tissus sains, mais en cas d'obésité, leur nombre augmente, devenant ainsi le sous-type de macrophages le plus abondant dans l'obésité chronique. Il est important de noter que leur nombre persiste après la perte de poids et s'accompagne d'un phénotype plus inflammatoire. Ils participeraient également activement à l'absorption, au stockage et à l'hydrolyse des lipides et exprimeraient des marqueurs spécifiques tels que Trem2 et GPNMB, qui sont impliqués dans le métabolisme lipidique. Dans l'ensemble, ces observations suggèrent que les LAM pourraient contribuer au maintien de la mémoire de l'obésité [8, 9].

Malgré leur importance dans le remodelage de l'AT, les mécanismes par lesquels les macrophages, et en particulier les LAM, contribuent à la mémoire de l'obésité restent mal compris. Il est important de noter que leur impact et leur cinétique lors d'un maintien prolongé de la perte de poids restent largement inconnus, ce qui représente une lacune importante dans les connaissances actuelles.

Le candidat idéal pour ce projet de thèse présente un fort intérêt pour la recherche expérimentale en physiologie, ainsi qu'une motivation avérée pour travailler dans un environnement scientifique exigeant. Les compétences et qualités recherchées incluent :
- une formation scientifique solide : diplôme de Master en physiologie, biologie cellulaire et moléculaire, biochimie, sciences biomédicales.
- des compétences expérimentales : maîtrise des techniques de laboratoire courantes en biologie et physiologie (culture cellulaire, analyses biochimiques et physiologiques, techniques d'imagerie, RT-qPCR etc.). Une expérience en modèles in vitro ou in vivo est un atout.
- une rigueur scientifique et méthodologique : capacité à concevoir, exécuter et analyser des expériences avec précision, et à tenir un carnet de laboratoire détaillé.
- des compétences en analyse de données : aptitude à traiter et interpréter des données expérimentales, y compris par des outils statistiques et logiciels de traitement de données scientifiques (R, GraphPad Prism, etc.).
- une autonomie et organisation : capacité à gérer un projet de recherche sur le long terme, à respecter des échéances et à planifier les expériences de manière méthodique.
- une aptitude à la communication scientifique : capacité à rédiger des rapports et à présenter des résultats à l'oral ou à l'écrit dans le cadre de réunions d'équipe et de conférences scientifiques.
- un esprit critique et une curiosité scientifique : ouverture à l'analyse critique des résultats, à la discussion scientifique et à l'apprentissage continu de nouvelles techniques, à la lecture régulière de la littérature scientifique dans le domaine.
- un travail en équipe : capacité à collaborer avec d'autres chercheurs et étudiants dans un environnement pluridisciplinaire et à partager les bonnes pratiques expérimentales.