Thèse Modèles 3D Dynamiques Vasculaires pour la Caractérisation Fonctionnelle des Maladies Artérielles Liées au Gène Acta2 H/F - Aix Marseille Université

Établissement : Aix Marseille Université
École doctorale : Recherches Biomédicales
Laboratoire de recherche : MMG - Marseille Medical Genetics
Direction de la thèse : Stéphane ZAFFRAN ORCID 000000020811418X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-26T23:59:59

Les sténoses artérielles précoces chez des sujets jeunes sans facteurs de risque classiques révèlent fréquemment des causes génétiques (1,2), notamment des variants du gène ACTA2, codant l'-actine des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs). Les mutations ACTA2 présentent une expressivité clinique hétérogène, allant de sténoses artérielles de moyen calibre à des dilatations aortiques ou des accidents vasculaires cérébraux précoces de type moya-moya-like (3,4). Cette variabilité suggère l'implication de facteurs modulateurs, en particulier biomécaniques, tels que les contraintes hémodynamiques locales (wall shear stress, WSS), dans la détermination du phénotype vasculaire.
Notre équipe a récemment développé un modèle cellulaire 2D de CMLVs dérivées de cellules souches pluripotentes induites (hiPSCs) de patients porteurs de variants ACTA2. Afin de mieux reproduire le microenvironnement vasculaire et d'explorer les mécanismes pathogéniques dans un contexte physiologique, ce projet propose de développer un modèle vasculaire 3D perfusé sur puce, basé sur un biomatériau hybride PEG-Fibrinogène (PF) permettant la reconstruction de structures artérielles fonctionnelles.

Objectifs :
Développer et valider un modèle 3D d'artère sur puce intégrant flux contrôlé et contraintes biomécaniques physiologiques, constituant une plateforme innovante, reproductible et accessible pour l'étude des maladies vasculaires génétiques.
Caractériser le phénotype et la fonction des CMLVs ACTA2 mutées dans ce modèle 3D en fonction du flux, en analysant leur contractilité, leur organisation cytosquelettique et leur réponse au WSS.
Étudier les interactions CMLVs-cellules endothéliales et CMLVs-matrice extracellulaire dans différents contextes biomécaniques afin d'identifier des mécanismes expliquant la diversité phénotypique (sténose vs dilatation).

Ce projet permettra d'établir un lien fonctionnel entre variants ACTA2, microenvironnement biomécanique et phénotype vasculaire. Il ouvrira la voie à de nouveaux biomarqueurs mécanobiologiques et à des stratégies thérapeutiques ciblées dans les artériopathies génétiques précoces.

Les aortopathies génétiques liées aux variants du gène ACTA2 constituent une cause majeure de sténoses et de dissections artérielles précoces chez des sujets jeunes dépourvus de facteurs de risque cardiovasculaire classiques. Bien que ces mutations affectent l'-actine des cellules musculaires lisses vasculaires, protéine essentielle à la contractilité et à l'intégrité pariétale, leur expression clinique reste très hétérogène, allant de sténoses focales des artères de moyen calibre à des dilatations aortiques sévères ou des accidents vasculaires cérébraux de type moya-moya-like. Cette variabilité suggère que le phénotype vasculaire ne dépend pas uniquement du défaut génétique, mais aussi du microenvironnement biomécanique local, notamment des contraintes hémodynamiques telles que le wall shear stress. Cependant, les modèles expérimentaux actuels, principalement bidimensionnels, ne reproduisent pas fidèlement l'architecture et les interactions cellulaires de la paroi artérielle. Le développement de modèles vasculaires 3D perfusés apparaît ainsi essentiel pour comprendre comment les variants ACTA2 interagissent avec les forces mécaniques et les composantes cellulaires de la paroi afin de déterminer l'évolution vers sténose ou dilatation.

Genetic arteriopathies caused by ACTA2 variants are a major cause of early arterial stenosis and dissection in young individuals without conventional cardiovascular risk factors. Although these mutations affect vascular smooth muscle -actin-a key protein for contractility and vessel wall integrity-their clinical expression is highly heterogeneous, ranging from focal stenosis of medium-sized arteries to severe aortic dilation or moyamoya-like stroke. This variability suggests that vascular phenotype is not solely determined by the genetic defect but also by the local biomechanical microenvironment, particularly hemodynamic forces such as wall shear stress. However, current experimental models, largely two-dimensional, fail to accurately reproduce the architecture and cellular interactions of the arterial wall. The development of perfused 3D vascular models is therefore essential to understand how ACTA2 variants interact with mechanical forces and vascular wall components to drive progression toward stenosis or dilation.

1- Développer et valider un modèle 3D d'artère sur puce intégrant flux contrôlé et contraintes biomécaniques physiologiques, constituant une plateforme innovante, reproductible et accessible pour l'étude des maladies vasculaires génétiques.
2- Caractériser le phénotype et la fonction des CMLVs ACTA2 mutées dans ce modèle 3D en fonction du flux, en analysant leur contractilité, leur organisation cytosquelettique et leur réponse au WSS.
3- Étudier les interactions CMLVs-cellules endothéliales et CMLVs-matrice extracellulaire dans différents contextes biomécaniques afin d'identifier des mécanismes expliquant la diversité phénotypique (sténose vs dilatation).

1- Develop and validate a perfused 3D artery-on-chip integrating controlled flow and physiological biomechanical constraints, providing an innovative, reproducible and cost-effective platform for genetic vascular disease modeling.
2- Characterize the phenotype and function of ACTA2-mutant VSMCs within the 3D model under varying flow conditions, assessing contractility, cytoskeletal organization and WSS responses.
3- Investigate VSMC-endothelial and VSMC-extracellular matrix interactions across biomechanical contexts to identify mechanisms underlying phenotypic diversity (stenosis versus dilation).

Le candidat doit avoir un Master en sciences de la vie et un intérêt pour la recherche utilisant les modèles animaux. Nous recherchons un(e) scientifique très motivé(e), capable de travailler de manière autonome mais aussi en équipe. De bonnes compétences en communication et un anglais courant à l'oral et à l'écrit sont requis.