Thèse Approche Transnosographique du Phénotype Neurodéveloppementale dans le Trouble Bipolaire et la Schizophrénie H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Aix Marseille Université École doctorale : Recherches Biomédicales Laboratoire de recherche : INT - Institut des Neurosciences de la Timone Direction de la thèse : Michel CERMOLACCE Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-24T23:59:59 Les troubles psychiatriques sévères, en particulier le trouble bipolaire (TB) et la schizophrénie (Scz), présentent une hétérogénéité clinique et biologique importante qui limite la portée des classifications diagnostiques catégorielles actuelles. Les frontières entre ces deux pathologies apparaissent en effet partiellement perméables sur les plans symptomatique, cognitif et neurobiologique. Dans ce contexte, les approches dimensionnelles constituent une voie prometteuse pour mieux caractériser les mécanismes sous-jacents et identifier des sous-groupes cliniquement pertinents.
La dimension neurodéveloppementale représente un cadre conceptuel particulièrement pertinent pour appréhender ces troubles. Elle permet de les envisager comme l'aboutissement de trajectoires développementales déviantes résultant d'interactions précoces entre facteurs génétiques et environnementaux. Dans le TB, un score de charge neurodéveloppementale (ND) a récemment été développé et validé par l'équipe CanoP (A. Lefrère, Institut de Neurosciences de la Timone) sur de larges cohortes cliniques. Ce phénotype ND est associé à des formes plus sévères du trouble, caractérisées notamment par un début plus précoce, une fréquence accrue d'épisodes mixtes et une résistance thérapeutique plus marquée. Des travaux récents du groupe ont également mis en évidence des corrélats neurobiologiques de cette charge ND, notamment des altérations corticales et des profils métaboliques cérébraux spécifiques explorés par IRM de spectroscopie.
Dans la Scz, l'implication de mécanismes neurodéveloppementaux est également centrale. Dans cette perspective, la validité d'un score de charge ND est en cours d'évaluation au sein de l'équipe. Toutefois, sa structure interne, ses associations avec les variables cliniques pertinentes et ses corrélats biologiques n'ont pas encore été étudiés de manière systématique.
Ce projet doctoral propose d'adopter une approche transnosographique visant à comparer les profils neurodéveloppementaux du TB et de la Scz et à les situer par rapport à la population générale. L'objectif principal est d'améliorer la catégorisation des troubles psychiatriques sévères à travers l'utilisation d'un cadre dimensionnel innovant fondé sur l'évaluation de la charge neurodéveloppementale. Il devrait permettre d'identifier des sous-groupes fondés sur des trajectoires neurodéveloppementales différenciées, afin de favoriser la détection précoce des patients à risque et d'optimiser l'orientation et la personnalisation des soins.
Trois objectifs structurent ce projet. Le premier vise à approfondir la validation biologique du score ND dans le TB en examinant ses associations avec des paramètres métaboliques et morphométriques cérébraux, tout en les comparant à un groupe contrôle issu de la population générale. Le deuxième objectif consiste à analyser la structure et la validité clinique du score ND dans la Scz, afin d'en caractériser les dimensions constitutives et de les comparer à celles observées dans le TB. Le troisième objectif vise à explorer les corrélats biologiques du score ND dans la Scz et à les comparer à ceux identifiés dans le TB afin d'identifier des signatures communes et spécifiques aux deux troubles.
Le projet s'appuiera sur l'opportunité unique dans l'équipe de pouvoir disposer de plusieurs cohortes cliniques et multimodales complémentaires, incluant les cohortes FACE-BD et FACE-SCZ, la cohorte NEMO dédiée au TB, une cohorte de sujets contrôles issus de la population générale (BRAINT) ainsi que la cohorte nationale du programme PEPR PROPSY. Cette approche intégrative vise à mieux caractériser les trajectoires neurodéveloppementales associées aux troubles psychiatriques sévères et à contribuer au développement de stratégies de stratification clinique plus précoces et plus précises. La psychiatrie contemporaine demeure confrontée à une hétérogénéité clinique et biologique majeure des troubles psychiatriques sévères, limitant la validité et la portée prédictive des classifications diagnostiques catégorielles actuelles. Les frontières entre trouble bipolaire (TB) et schizophrénie (Scz) apparaissent poreuses sur les plans symptomatique, cognitif et neurobiologique, plaidant en faveur d'approches dimensionnelles complémentaires aux modèles catégoriels.
Dans ce contexte, la dimension neurodéveloppementale constitue un cadre conceptuel particulièrement pertinent. Elle permet d'envisager ces troubles comme l'aboutissement de trajectoires développementales déviantes, résultant d'interactions précoces entre vulnérabilités génétiques et facteurs environnementaux (Iftimovici et al., 2025).
Dans le TB, un score de charge neurodéveloppementale (ND) a été développé et validé sur de larges cohortes cliniques par l'équipe CanoP (Lefrere et al., 2025). Ce phénotype ND a été associé aux formes plus sévères du trouble, caractérisées par un début plus précoce, une plus grande fréquence d'épisodes mixtes, une complexité symptomatique accrue et une résistance thérapeutique plus marquée. Il apparaît ainsi comme un marqueur dimensionnel pertinent pour identifier des sous-groupes à risque d'évolution défavorable.
Des travaux antérieurs de l'équipe ont déjà mis en évidence des altérations corticales chez des patients bipolaires présentant un profil à forte composante neurodéveloppementale, notamment à travers l'analyse de marqueurs morphométriques tels que la profondeur des sillons, avec des anomalies localisées au niveau du cortex prémoteur (Lefrere et al., 2023). Plus récemment, sur le plan biologique, une étude portée par le Dr Lefrère (Petitgas et al., soumis) a montré une association significative entre le score de charge ND et des profils métaboliques cérébraux explorés par IRM de spectroscopie. Ces résultats ont mis en évidence des variations de concentration de métabolites impliqués dans le renouvellement membranaire, l'intégrité et la plasticité neuronale ainsi que dans la neurotransmission excitatrice, suggérant l'existence d'un gradient neurobiologique sous-jacent à la sévérité neurodéveloppementale. L'ensemble de ces observations soutient l'hypothèse d'anomalies structurelles et métaboliques associées aux trajectoires neurodéveloppementales dans le TB.
La Scz est également une pathologie comportant des implications neurodéveloppementales importantes. Il apparaît dès lors pertinent d'y développer un score de charge ND et d'en examiner les fondements structurels et métaboliques, afin de les comparer à ceux identifiés dans le TB dans une perspective transnosographique. Un tel score est actuellement en cours de structuration au sein de l'équipe en collaboration avec Raoul Belzeaux (Université de Montpellier), Ophélia Godin, Stéphane Jamain et Yecodji Dansou (Université Paris-Est Créteil). Toutefois, son organisation interne, ses associations avec les variables cliniques et ses corrélats biologiques n'ont pas encore été examinés de manière systématique.
Le présent projet doctoral vise ainsi à adopter une perspective transnosographique intégrée, en comparant les profils neurodéveloppementaux du TB et de la Scz, et en les situant par rapport à la population générale. L'objectif principal est d'améliorer la catégorisation des troubles psychiatriques sévères en identifiant des sous-groupes fondés sur des trajectoires neurodéveloppementales différenciées, afin de favoriser la détection précoce des patients à risque et d'optimiser l'orientation et la personnalisation des soins.
La conduite d'un tel programme nécessite l'accès à de larges cohortes cliniques dans les deux pathologies, à des échantillons de participants contrôles, ainsi qu'à des dispositifs locaux permettant un phénotypage approfondi et des acquisitions multimodales. Elle suppose également une collaboration étroite entre cliniciens et chercheurs en neurosciences. Ces conditions sont réunies au sein de l'équipe CanoP, qui dispose d'un accès à des cohortes nationales, des ressources locales d'imagerie et d'un environnement scientifique intégré favorable à la réalisation de ce projet. Le projet s'organise autour de trois objectifs complémentaires.

Objectif 1 - Consolidation du phénotype ND dans le TB
Le premier objectif vise à consolider et approfondir la validation biologique du score ND dans le TB en adoptant une approche comparative et systématique. Il s'agira d'examiner de manière intégrée les associations entre charge ND et paramètres métaboliques mesurés par IRM de spectroscopie, en y intégrant un groupe contrôle issu de la population générale afin de positionner les altérations observées sur un continuum normatif, étape qui n'a pas encore été formalisée dans les travaux antérieurs.
Dans le prolongement des observations morphométriques précédemment rapportées (e.g., Lefrere et al., 2023), les analyses porteront également sur les paramètres structurels cérébraux, afin d'évaluer dans quelle mesure la charge ND est associée à des variations corticales mesurables dans un cadre dimensionnel strict et comparables à celles observées chez les participants contrôles.
L'hypothèse est que la charge ND correspond à un continuum d'altération neurodéveloppementale objectivable sur le plan biologique, associé à des variations métaboliques et morphométriques proportionnelles à l'intensité du score. Ces variations devraient se distinguer du profil observé chez les participants contrôles et être cohérentes avec les indicateurs de sévérité clinique, renforçant la valeur du score ND comme marqueur dimensionnel intégré dans le TB.

Objectif 2 - Structuration et validation du score ND dans la Scz
Le deuxième objectif vise à examiner la structure et la validité clinique du score ND dans la Scz. Il s'agira d'identifier les variables les plus contributives, d'analyser les relations entre dimensions convergentes ou différentielles et d'évaluer la cohérence interne du phénotype neurodéveloppemental dans cette population.
Ces analyses permettront de comparer la configuration du score ND dans la Scz et dans le TB, afin d'identifier les dimensions communes traduisant des mécanismes partagés, ainsi que les dimensions spécifiques suggérant des trajectoires développementales distinctes.
L'hypothèse est que le score ND dans la Scz présentera une organisation dimensionnelle cohérente et identifiable, permettant de structurer le phénotype neurodéveloppemental dans cette population. Il est attendu qu'un ensemble de dimensions communes au TB puisse être mis en évidence, traduisant un socle neurodéveloppemental partagé, tandis que la contribution relative et les interactions entre variables pourraient différer entre les deux troubles, suggérant des configurations développementales partiellement distinctes.

Objectif 3 - Corrélats biologiques et comparaison transnosographique
Le troisième objectif consiste à explorer les corrélats biologiques du score ND dans la Scz, puis à les comparer à ceux identifiés dans le TB. Les associations entre charge ND et données d'imagerie multimodale, incluant IRM structurelle, DTI et spectroscopie, seront examinées.
L'hypothèse centrale est que la charge ND sera associée, dans les deux troubles, à des altérations mesurables de l'organisation cérébrale et de la connectivité, reflétant un socle neurodéveloppemental commun. Toutefois, l'intensité, la distribution ou la combinaison de ces altérations pourraient varier entre TB et Scz, traduisant des trajectoires développementales différenciées. L'identification de ces convergences et divergences contribuera à affiner la compréhension des mécanismes impliqués et à renforcer la stratification dimensionnelle ainsi que la détection précoce des patients à risque de formes sévères. 1) Données utilisées
Le projet s'appuiera sur plusieurs cohortes cliniques et multimodales complémentaires, permettant une approche dimensionnelle et transnosographique à large échelle.
La cohorte NEMO, dédiée au TB, comprend 120 patients pour lesquels les données cliniques, neurodéveloppementales, d'imagerie cérébrale multimodale (IRM structurelle, imagerie de diffusion, IRM de spectroscopie) ainsi que des données génétiques sont déjà acquises et disponibles. Cette cohorte constitue le socle principal pour l'étude approfondie des corrélats biologiques du score de charge neurodéveloppementale (ND) dans le TB.
Les cohortes FACE-BD (N = 5 528) et FACE-SCZ (N = 3 840) représentent de larges échantillons cliniques nationaux respectivement dédiés au TB et à la Scz. Elles comprennent des données cliniques approfondies et des données génétiques standardisées, permettant l'analyse dimensionnelle du score ND sur de grands effectifs.
La cohorte BRAINT, constituée de sujets contrôles issus de la population générale, est en cours d'acquisition, avec un effectif prévisionnel de 100 participants. Elle inclut des données cliniques, d'imagerie cérébrale et génétiques, permettant de situer les observations réalisées chez les patients le long d'un continuum normatif, en particulier pour les analyses spectroscopiques et morphométriques.
Enfin, l'équipe Canop, via l'implication de A Lefrere, aura un accès privilégié à la cohorte du programme national PEPR PROPSY. Une partie de cette cohorte est dédiée à la Scz. Elle a débuté en février 2026, et elle permettra d'élargir progressivement l'échantillon de patients et d'intégrer des données cliniques et biologiques supplémentaires dans une perspective de psychiatrie de précision. (ben j'insisterais sur les mesures que tu veux comparer avec les BD et ce que tu peux trouver la dedans qui n'est pas deja dans FACE, plus que parler de psychiatrie de precision qui à mon sens n'est que du blabla)
L'accès simultané à l'ensemble de ces cohortes complémentaires constitue un atout structurant du projet, garantissant une puissance statistique importante pour les analyses dimensionnelles ainsi qu'une profondeur phénotypique suffisante pour l'exploration des corrélats biologiques du score ND.

2) Analyses envisagées
Les analyses s'inscriront dans une approche dimensionnelle intégrative, articulant données cliniques, développementales, neuroimagerie et génétiques.
Dans un premier temps, des analyses statistiques classiques, incluant des modèles de régression linéaire et logistique ainsi que des modèles mixtes lorsque nécessaire, seront réalisées afin d'examiner les associations entre le score ND et les variables cliniques, cognitives et fonctionnelles. Ces analyses permettront d'évaluer la validité clinique du score dans chaque population et d'en préciser la valeur prédictive vis-à-vis des indicateurs de sévérité.
Des analyses multivariées seront ensuite mises en oeuvre afin d'examiner la structure interne du score ND et les interactions entre les dimensions qui le composent. Des méthodes de clustering, d'analyses factorielles exploratoires et confirmatoires, ainsi que des analyses de réseaux permettront d'identifier des profils dimensionnels cohérents et d'explorer les relations de convergence ou de divergence entre variables.
Les données d'imagerie cérébrale feront l'objet d'analyses spécifiques selon les modalités. Les données morphométriques issues de l'IRM structurelle seront analysées afin d'identifier des variations volumétriques ou corticales associées au gradient de charge ND. Les données de diffusion permettront d'explorer les altérations microstructurales de la substance blanche en lien avec les trajectoires neurodéveloppementales. Les données d'IRM de spectroscopie seront examinées afin d'identifier des profils métaboliques cérébraux associés aux différents niveaux de charge ND, et de comparer ces profils entre TB, Scz et sujets contrôles.
L'ensemble des analyses sera conduit dans une logique comparative et transnosographique, permettant d'identifier à la fois des dimensions communes et des signatures spécifiques. Cette approche méthodologique vise à articuler rigoureusement niveaux clinique, dimensionnel et biologique, afin de contribuer à une stratification intégrée des troubles psychiatriques sévères.

Le projet de thèse s'adresse à un(e) candidat(e) titulaire d'un master ou d'un diplôme équivalent en neurosciences, psychologie, psychiatrie, biostatistiques, sciences cognitives ou disciplines apparentées. Une formation solide en méthodologie de la recherche et en statistiques est attendue.
Des compétences ou un fort intérêt pour l'analyse de données cliniques, la modélisation statistique, les approches transdiagnostiques et/ou l'analyse de données d'imagerie cérébrale constituent un atout. Une familiarité avec les environnements de programmation et d'analyse statistique (R, Python, MATLAB ou équivalent) est souhaitée. Un intérêt marqué pour la psychiatrie biologique, les approches dimensionnelles et le paradigme neurodéveloppemental est indispensable.
Le ou la candidat(e) devra faire preuve d'autonomie, de rigueur scientifique, d'esprit critique et de capacités d'organisation. De bonnes compétences rédactionnelles en français et en anglais, ainsi qu'une aptitude au travail en équipe pluridisciplinaire, sont requises.