Thèse Etudier les Déterminismes de la Métastase Cérébrale dans les Cancers du Sein H/F - Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Robert-Alain TOILLON ORCID 0000000154832118
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le projet de thèse vise à décrypter les mécanismes moléculaires responsables de la formation et la croissance des métastases cérébrales dans les cancers du sein triple négatifs (TNBC). Il s'appuie sur des analyses transcriptomiques réalisées sur les modèles développés au sein de l'équipe plasticité afin d'identifier des signatures de tropisme cérébral et les gènes clés contrôlant ces programmes métastatiques. L'hypothèse centrale est que des facteurs du parenchyme cérébral et/ou de l'unité neuro vasculaire (facteurs de croissance neurotrophique cytokine) orchestrent des programmes de plasticité et de reprise de prolifération à l'origine des métastases cérébrales TNBC.
Les données préliminaires montrent ainsi que le proNGF favorise la transmigration de cellules TNBC au travers de la barrière hémato encéphalique via un complexe TrkA/EphA2, activant Src et des voies de signalisation pro invasives. Par analyses de réseaux de signalisation, le projet cherchera à positionner le proNGF ou d'autres facteurs partenaires en amont de modules transcriptionnels associés à l'invasion, l'échappement à la barrière hémato encéphalique et l'adaptation au parenchyme cérébral. En parallèle, le rôle des cellules de l'unité neuro-vasculaire sera exploré, ces cellules favorisant l'adhésion, la survie et la prolifération des cellules TNBC et modulant la perméabilité de la barrière sang tumeur.
Les modèles in vitro développé par le laboratoire ou développé par notre collaboration (LBHE de Lens) de barrière hémato encéphalique humaine, de culture en matrices 3D et des co cultures ex vivo avec tranches de cerveau permettront de reconstituer les étapes clés : extravasation, interaction avec l'unité neuro-vasculaire, dormance et reprise de prolifération. L'objectif est d'identifier comment les signaux et les facteurs sécrétés par les cellules tumorales et/ou du microenvironnement reprogramment les cellules TNBC favorisant ainsi la métastases. Enfin, l'impact d'inhibiteurs ciblant ces signalisations sera évalué dans des modèles précliniques, avec l'ambition de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir ou traiter les métastases cérébrales des TNBC

50% des TNBC avancées développent des métastases cérébrales, et il n'existe aucun biomarqueur prédictif fiable, aucune prévention ou traitement efficace en France (pour 7 000-10 000 cas métastatiques/an). Les métastases cérébrales sont particulièrement délétères dans les cancers du sein avec survie médiane post-diagnostic de 6 à 15 mois.
Pour autant la biologie des métastases cérébrales et leur physiopathologie restent mal comprise en particulier le rôle de l'EMT hybride, franchissement BBB, dormance tumorale, rôle des facteurs neurotrophiques (NGF et son récepteur TrkA) ou encore le rôle du microenvironnement.

Identifier les mécanismes clés (EMT hybride, NGF/TrkA, role des cellules de la NVU) dans un des phénotypre de la métastase cérbrale (i.e. franchissement de la BBB, l'implantation et dormance cérébrale...) en s'appuyant sur les modèles développés au laboratoire (comme la culture IPS, analyses transcriptomiques, imagerie...)

Le ou la candidate devra proposer une méthodologie adéquate pour étudier la métasase cérébrale dans le projet de recherche qu'il ou elle défendra devant l'EGBSL. Il ou elle pourra se reposer sur les études du laboratoire (Lagadec et al, oncogene, 2019, cicero et al, Exp Hemat Oncol 2023, Happernegg et al, soumis) et les outils disponibles (modèles in vitro permettant l'analyse de l'invasion et de la migration, de l'EMT, données des analyses transcriptomiques, expérience d'invalidation, de surexpression de facteurs pro-métastatiques, études des signalisation, modèles animaux de métastases provoqués et autres modèles ex vivo.

le ou la candidate devra avoir obtenu un master 2 en biologie santé, oncologie ou autres domaines scientifiques proches pour le début du financement (Octobre 2026). ll ou elle devra satisfaire aux critères du concours de l'EGBSL quant au rang et/ou la moyenne à l'issue de ce master. Il ou elle devra être familier(e) avec la culture de cellules cancéreuses de sein, les analyses transcriptomiques, les tests phénotypiques (croissance, migration, invasion, mise en évidence de l'EMT), une connaissance de l'utilisation de R serait un plus.