Thèse Rôle Contextuel de la Voie P53 - P21 dans le Mélanome Uvéal H/F - Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé
Laboratoire de recherche : Genome, ARN et cancer
Direction de la thèse : Boris BARDOT ORCID 0000000349769593
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-03T23:59:59

Le mélanome uvéal (MU) est la tumeur maligne intraoculaire primitive la plus fréquente chez l'adulte. Bien que rare, il se caractérise par un fort potentiel métastatique et un pronostic clinique défavorable. Au niveau moléculaire, le MU présente des particularités par rapport aux autres cancers, notamment une très faible fréquence de mutations du gène suppresseur de tumeur TP53, y compris dans les formes métastatiques avancées. Ceci suggère une régulation dépendante du contexte de la voie p53 dans ce type tumoral.

La protéine p53 est classiquement connue pour ses fonctions suppresseur de tumeur, incluant l'arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose et les réponses au stress cellulaire. Cependant, des données de plus en plus nombreuses indiquent que l'activité de p53 et celle de ses effecteurs en aval peuvent être modulées en fonction du contexte cellulaire et contribuer à des réponses adaptatives. En particulier, le rôle de CDKN1A (p21), gène cible majeur de p53, pourrait s'étendre au-delà de sa fonction canonique d'inhibiteur du cycle cellulaire et participer à des mécanismes de survie cellulaire en conditions de stress oncogénique et oxydatif.

L'objectif de ce projet de doctorat est d'étudier les fonctions dépendantes du contexte de la voie p53/p21 dans le mélanome uvéal. À cette fin, des modèles cellulaires innovants de MU seront développés, permettant une modulation contrôlée et réversible de p53, de p21 et de gènes associés aux réponses au stress. Ces outils seront utilisés pour analyser l'impact de ces modulations sur plusieurs caractéristiques majeures du cancer, notamment la survie et la prolifération cellulaires, la gestion du stress oxydatif, ainsi que la migration cellulaire et la dissémination métastatique.

En parallèle, le projet intègre une approche de biologie du développement utilisant le modèle Xenopus laevis, système de référence pour l'étude des cellules de la crête neurale, à l'origine des mélanocytes. Ce modèle sera employé pour étudier le rôle de ces gènes dans des processus fondamentaux tels que la transition épithélio-mésenchymateuse et la migration cellulaire, qui se déroulent dans des environnements à fort stress oxydatif. En reliant la biologie cellulaire, la biologie du développement et l'oncologie, ce projet vise à améliorer notre compréhension de la plasticité cellulaire dans le mélanome uvéal.

Le mélanome uvéal est un cancer oculaire rare, caractérisé par une forte propension à la dissémination métastatique et par un pronostic clinique défavorable. D'un point de vue biologique, il présente des spécificités marquées par rapport aux autres types de mélanomes, tant en ce qui concerne son origine cellulaire que ses mécanismes moléculaires. Malgré les avancées récentes dans la caractérisation génétique de cette pathologie, les déterminants cellulaires et moléculaires sous-jacents à la progression tumorale demeurent encore imparfaitement compris.

La voie de signalisation p53 joue un rôle central dans le contrôle de l'homéostasie cellulaire. En réponse à différents types de stress, p53 régule des processus fondamentaux tels que l'arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose, la sénescence et les mécanismes de réparation de l'ADN. Cependant, un nombre croissant d'études met en évidence que les fonctions de p53 et de ses effecteurs en aval peuvent être modulées de manière dépendante du contexte, en fonction du type cellulaire, de l'intensité du stress et de l'environnement tissulaire. CDKN1A (p21), l'une des principales cibles transcriptionnelles de p53, illustre cette complexité fonctionnelle, puisqu'il peut être impliqué à la fois dans le contrôle du cycle cellulaire et dans des mécanismes de survie cellulaire.

Par ailleurs, la progression tumorale implique des processus de plasticité cellulaire étroitement liés aux réponses au stress oxydatif, à la migration cellulaire et à la dissémination métastatique. Ces processus présentent des similitudes avec des programmes physiologiques observés au cours du développement embryonnaire, en particulier lors de la migration des cellules de la crête neurale, dont dérivent les mélanocytes. L'étude de ces mécanismes dans des contextes à la fois développementaux et tumoraux constitue une approche pertinente pour mieux comprendre les bases biologiques de la plasticité cellulaire.

Dans ce contexte, l'analyse des fonctions dépendantes du contexte de la voie p53/p21 dans le mélanome uvéal représente un enjeu majeur en biologie cellulaire fondamentale et offre un fort potentiel pour apporter de nouvelles perspectives sur les mécanismes généraux de la progression tumorale.

L'objectif général de ce projet de thèse est d'analyser, dans un cadre de biologie cellulaire et moléculaire, la régulation contextuelle de la voie p53/p21 dans le mélanome uvéal, et d'évaluer sa contribution à des processus clés impliqués dans la progression tumorale.

Plus spécifiquement, le projet vise à :

développer et exploiter des modèles cellulaires modulables permettant de contrôler l'expression de p53, de p21 et de gènes impliqués dans les réponses au stress cellulaire ;

caractériser l'impact de ces modulations sur plusieurs hallmarks of cancer, incluant la survie et la prolifération cellulaires, la gestion du stress oxydant, ainsi que la migration cellulaire et la dispersion métastatique ;

explorer, à l'aide d'un modèle de biologie du développement, le rôle de ces mécanismes dans des processus fondamentaux tels que l'EMT et la migration cellulaire, afin de mettre en perspective les liens entre plasticité développementale et plasticité tumorale.

Le projet reposera sur une approche intégrée de biologie cellulaire et moléculaire combinée à des outils de biologie du développement. Des modèles cellulaires de mélanome uvéal seront utilisés afin d'analyser les effets de la modulation de voies de signalisation impliquées dans la réponse au stress et la plasticité cellulaire. Des stratégies de modulation génétique contrôlée permettront d'étudier, de manière fonctionnelle, le rôle de gènes d'intérêt dans différents contextes cellulaires.

Les analyses phénotypiques porteront sur des processus clés de la biologie des cellules tumorales, incluant la survie et la prolifération cellulaires, la réponse au stress oxydant, ainsi que la migration cellulaire et la dispersion métastatique. Ces approches seront complétées par des analyses fonctionnelles permettant d'évaluer l'impact des modulations génétiques sur les caractéristiques essentielles des cellules cancéreuses.

En parallèle, le projet intégrera une approche de biologie du développement à l'aide d'un modèle vertébré de référence pour l'étude de la crête neurale. Ce modèle permettra d'explorer le rôle des gènes étudiés dans des processus fondamentaux tels que la transition épithélio-mésenchymateuse et la migration cellulaire, dans un contexte physiologique soumis à des contraintes de stress.

L'ensemble de ces approches combinées vise à relier des mécanismes cellulaires observés dans des contextes tumoraux et développementaux, afin d'apporter une vision intégrée des processus de plasticité cellulaire impliqués dans le mélanome uvéal.

Le ou la candidate devra présenter un excellent parcours académique, avec une solide formation en biologie cellulaire et moléculaire ainsi qu'en génétique, incluant à la fois des connaissances théoriques approfondies et une expérience pratique significative. Une formation en biologie du développement, en microscopie avancée ou en bio-informatique sera considérée comme un atout.

Le ou la candidate devra avoir effectué au moins un stage de recherche de longue durée et justifier d'une expérience pratique en biologie cellulaire, biologie moléculaire ou biochimie. Une forte motivation pour le domaine de recherche est requise et devra être étayée par des expériences de recherche antérieures. Des lettres de recommandation de précédents encadrants ou enseignants-chercheurs seront demandées afin d'évaluer l'adéquation du candidat ou de la candidate avec le projet de thèse.