Thèse Prédiction de la Réponse aux Thérapies Néoadjuvantes des Cancers du Sein Agressifs Opérables à l'Aide d'Une Simple Prise de Sang un Nouveau pas Vers une Médecine de Précision en Temps Réel H/F - Aix Marseille Université

Établissement : Aix Marseille Université
École doctorale : Recherches Biomédicales
Laboratoire de recherche : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
Direction de la thèse : Renaud SABATIER
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-17T23:59:59

Avec environ 60 000 nouveaux cas et 12 000 décès par an, le cancer du sein demeure un enjeu capital de santé publique en France. Le traitement néoadjuvant (TNA), avancée majeure, indiqué pour les formes opérables agressives comme les tumeurs triple négatives ou HER2+, associe chimiothérapie et thérapies ciblées avant la chirurgie. Son efficacité est mesurée par la réponse pathologique complète (pCR) définie pendant l'examen anatomopathologique. Une pCR constitue un facteur pronostique favorable. Cependant, seule une patiente sur deux atteint une pCR, et jusqu'à 40 % présentent une résistance primaire, associée à un risque élevé de rechute.
L'identification précoce de marqueurs prédictifs de résistance est donc cruciale pour adapter le TNA.
Notre laboratoire développe des outils non invasifs via les biopsies liquides afin d'identifier des marqueurs. Nous étudions les cellules tumorales circulantes atypiques (aCTC), notamment les clusters et les formes géantes, associées à un risque accru de progression et à une diminution de la survie dans le cancer colorectal non métastatique et le cancer du sein métastatique (données non publiées).
Dans ce contexte, notre objectif est d'évaluer la capacité des aCTC à prédire la résistance au TNA.
Nous avons conçu l'essai NeoR (NCT04504747) afin d'analyser les aCTC chez des patientes atteintes de cancer du sein et recevant un TNA, avec des prélèvements sanguins réalisés avant, pendant et après le TNA. Les données préliminaires ont montré que:
- Les clusters de CTC augmentent en fin de TNA (p = 8E-22) et sont plus fréquents chez les patientes TN sans pCR (n = 34 ; p = 2,07E-02).
- Les aCTC géantes augmentent au cours du TNA et sont associées à l'absence de pCR et à un pronostic défavorable dans les HER2+ (n = 29 ; p = 7,23E-03).
Ces résultats suggèrent que des sous-types d'aCTC pourraient prédire une résistance primaire et aider à adapter le traitement pendant le TNA.

L'objectif principal de la thèse est de valider ces résultats dans une cohorte plus large (n = 200 patientes NeoR) (Work Package, WP1). Les objectifs secondaires visent à caractériser biologiquement ces biomarqueurs cellulaires (WP2).
WP1 - Identification d'un marqueur sanguin accessible pour prédire la résistance au TNA.
Les aCTC seront isolées avant, pendant et après le TNA à l'aide d'un dispositif de filtration rapide et à usage unique (Screencell), puis caractérisées cytologiquement (coloration MGG / Dr Mescam). La quantification et la morphologie des aCTC seront corrélées au statut pCR.
WP2 - Caractérisation biologique des aCTC.
Un profilage phénotypique sera réalisé par immunofluorescence multiplex et microscopie confocale (marqueurs immunitaires, épithéliaux et transition épithélio-mésenchymateuse).
Des analyses génomiques (séquençage ADN/ARN cellule unique) seront effectuées après une étape d'enrichissement via le système Parsortix, isolement des aCTC et préparation des librairies de séquençage.
Des essais de croissance à partir d'échantillons pré-enrichis seront réalisés (MetaCell®) et le plasma sera collecté pour la mesure de facteurs solubles et cytokines (Olink®).

Particulièrement seront étudiées :
1 - Les aCTC géantes, suspectées de présenter des similitudes avec les mégacaryocytes, potentiellement impliquées dans le dialogue tumeur-moelle osseuse et dans la protection des clusters de CTC médiée par les plaquettes. Leur phénotype, profil génomique et les facteurs solubles associés seront analysés selon les sous-types de cancer du sein.
2 - Les CTC et les clusters, dont la morphologie, la viabilité et les profils génomiques seront comparés entre les groupes pCR et non-pCR, en particulier dans les cancers triple négatifs.

Dans l'ensemble, ce projet vise à établir des biomarqueurs accessibles issus de biopsies liquides pour prédire la résistance au TNA et à mieux comprendre la biologie de populations rares de cellules tumorales circulantes dans les cancers du sein agressifs.

Contact:****@****.**

Avec environ 60 000 nouveaux cas et 12 000 décès par an, le cancer du sein demeure un enjeu capital de santé publique en France. Le traitement néoadjuvant (TNA), avancée majeure, indiqué pour les formes opérables agressives comme les tumeurs triple négatives ou HER2+, associe chimiothérapie et thérapies ciblées avant la chirurgie. Son efficacité est mesurée par la réponse pathologique complète (pCR) définie pendant l'examen anatomopathologique. Une pCR constitue un facteur pronostique favorable. Cependant, seule une patiente sur deux atteint une pCR, et jusqu'à 40 % présentent une résistance primaire, associée à un risque élevé de rechute.
L'identification précoce de marqueurs prédictifs de résistance est donc cruciale pour adapter le TNA.

Techniques d'enrichissement des cellules tumorales circulantes (CTC) (Parsortix, Screencell, EasySep) ;
Single cell DNA/RNAseq ;
Immunofluorescence multiplex (7-plex) appliquée aux CTC ;
Culture cellulaire de CTC ;
Essais fonctionnels incluant des expériences en microfluidique ;
Analyses bioinformatiques ;
Manipulation d'échantillons sanguins humains.

Le candidat devra posséder un Master en Oncologie/Immunologie ou domaine équivalent et disposer d'un niveau professionnel en anglais. Une expérience en approches de biologie moléculaire et/ou d'analyses single-cell/spatiale est un plus, mais non-requis.

Nous recherchons un profil motivé et pro-actif, un esprit curieux, organisé, rigoureux et persévérant, et capable d'évoluer au sein d'un groupe interdisciplinaire (biologiste, cliniciens, bioinformaticiens, plateau techniques). L'esprit d'équipe, l'organisation et la capacité à communiquer clairement ses résultats sont essentiels pour ce projet.