Thèse Conception Synthèse et Caractérisation Biologique d'Inhibiteurs Enzymatiques Allostériques pour des Applications Thérapeutiques dans les Maladies Autoimmunes et dans les Infections H/F - Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Médicaments et Molécules pour Agir sur les Systèmes Vivants
Direction de la thèse : Rebecca DEPREZ-POULAIN ORCID 0000000233185297
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

La stratégie consistant à cibler les sites allostériques des protéines à l'aide de petites molécules représente une approche prometteuse pour identifier des modulateurs à la fois puissants et sélectifs. Ce projet à pour objectif d'optimiser deux familles d'inhibiteurs allostériques enzymatiques en vue d'applications thérapeutiques, en combinant la chimie médicinale, la biologie structurale et la pharmacologie in vitro. Dans un premier temps, des inhibiteurs allostériques ciblant une métalloprotéine impliquée dans la préparation des antigènes et dont le polymorphisme a été étroitement associé à l'apparition de pathologies auto-immunes seront optimisés. Pour ce faire, des analogues dérivés des composés initiaux identifiés par KTGS seront conçus, synthétisés et évalués. Ces analogues devront améliorer la liaison à la cible et présenter des propriétés ADME améliorées. Dans un second temps, des inhibiteurs identifiés par criblage virtuel et ciblant une synthétase du pathway MEP bacterien et parasitaire seront optimisés pour leur affinité à la cible et leur efficacité cellulaire. Ces deux volets nécessiteront de prendre en compte les propriétés physico-chimiques particulières des ligands, et des sites allostériques visés. L'objectif global de ce projet est de proposer des solutions thérapeutiques innovantes et personnalisées, à même de contrer la résistance aux traitements anti-inflammatoires et de pallier les mécanismes d'émergence de résistances chez les bactéries.

Dans les maladies auto-immunes comme dans les maladies infectieuses, les patients sont confrontés à une résistance aux traitements actuels. Pour pallier les limites des immunosuppresseurs dans le traitement des maladies auto-immunes, des stratégies thérapeutiques ciblées sont nécessaires rapidement. Les petites molécules dotées de nouveaux modes d'action présentent un fort potentiel pour remplacer les produits biologiques, grâce à leur coût et leurs effets secondaires moindres, ainsi qu'à leur facilité d'utilisation. Dans le domaine des maladies infectieuses également, l'innovation dans la recherche et le développement d'antibiotiques est urgente pour faire face à la menace considérable que représentent les souches bactériennes pan-résistantes. De nouvelles petites molécules aux modes d'action uniques, permettant des voies et des réactions chimiques alternatives, sont indispensables.

Le candidat devra posséder un Master 2 en chimie organique ou chimie médicinale et être issu de faculté de sciences, de pharmacie ou d'école d'ingénieur chimiste. Le candidat utilisera les techniques et appareils suivants :
-chimie en phase homogène ou solide
- Synthèse multi-étapes
-techniques d'analyses (LCMS, HRMS, RMN 1H 13C, 1D, 2D)
-techniques de purification (chromatographie flash, HPLC préparative)
-outils de recherche bibliographique (Reaxys, SciFinder)
Afin d'avoir du succès dans cette recherche, le candidat devra faire preuve de rigueur, créativité, initiative et capacité à travailler en équipe.