Thèse Synthèse et Validation de Modulateurs Négatifs des Canaux Ioniques Orai1 pour la Sensibilisation aux Chimiothérapies du Cancer de l'Ovaire H/F - Université d'Orléans

Établissement : Université d'Orléans
École doctorale : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
Laboratoire de recherche : ICOA - Institut de Chimie Organique et Analytique
Direction de la thèse : Frédéric BURON ORCID 0000000157731515
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-17T23:59:59

Depuis une vingtaine d'années, de nouvelles voies thérapeutiques ciblant l'expression et la fonction aberrante de canaux ioniques, ont été proposés du fait de leur impact tumoral (prolifération, migration et invasion) et la résistance aux traitements. Nos équipes (ICOA et N2COx) ont développé des séries chimiques sélectives inhibant significativement l'entrée de calcium dépendante de la vidange du réticulum sarcoplasmique (SOCE) afin de stopper la migration des cellules cancéreuses et de sensibiliser les cellules cancéreuses à la chimiothérapie conventionnelle. Dans ce contexte, nous proposons de développer une stratégie thérapeutique via la synthèse et l'optimisation de modulateurs négatifs puissants et spécifiques inédits du canal Orai1 (ICOA) et dans un objectif diagnostique, nous synthétiserons, pour les molécules les plus pertinentes, des sondes de « chemical biology » qui permettront la détection rapide et simple des canaux Orai1 au niveau cellulaire et tissulaire.
Ce projet est soutenu par la Ligue contre le Cancer.

Le traitement des cancers de l'ovaire (7ième cancer le plus fréquent chez la femme, plus de 5 000 femmes en France par an, autour de 65 ans) repose principalement sur la chirurgie pour supprimer la totalité de la tumeur et ses éventuelles extensions en dehors des ovaires. Après l'exérèse, ou lorsque la taille de la tumeur est trop importante, la chimiothérapie prend le relai pour éliminer d'éventuelles cellules cancéreuses restantes, réduire le risque de récidive, lutter contre la progression des cellules cancéreuses et l'apparition de métastases, les cellules disséminées pouvant demeurer dormantes pendant des mois, voire des années.
Cependant, au fil du traitement, les cellules cancéreuses développent généralement une chimiorésistance réduisant l'efficacité de la chimiothérapie. Si l'arsenal thérapeutique en oncologie se complète perpétuellement, peu de solution existent pour favoriser leurs actions et lever les résistances lorsqu'elles apparaissent. Afin de fournir des solutions pérennes, il est donc nécessaire d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer l'efficacité des traitements, cibler les cellules restantes et endiguer le développement de métastases qui reste la cause principale des décès par cancer dont celui de l'ovaire.

Depuis quelques années, nos deux équipes de Tours (N2COX) et d'Orléans (ICOA) ont fait le pari que la signalisation calcique, impliquée dans les phénomènes majeurs de la modification du micro-environnement tumoral et sur les processus de prolifération, migration et invasion, facteurs clé de la progression métastatique. Le calcium (Ca2+) est en effet un second messager cellulaire universel responsable de nombreuses fonctions cellulaires telles que la prolifération, la migration et la survie des cellules. Les canaux calciques, les pompes et les échangeurs permettent de réguler la signalisation calcique en modulant la durée, la localisation et la quantité des ondes calciques intracellulaires. De nombreuses études associent le dérèglement de la signalisation calcique à des pathologies telles que le cancer. Plus précisément, les flux de Ca2+ régulés par les canaux calciques type Orai1 jouent un rôle important dans le processus cancéreux : du développement initial de la tumeur à la métastase et sont considérés comme des biomarqueurs fonctionnels et des cibles pharmacologiques prometteuses [1-3]

Après avoir choisi comme point de départ le Synta66 comme molécule modèle, une étude de relations entre structures et activités (RSA) sur cette référence a été entreprise afin d'établir des bases solides avant de s'engager dans des travaux de conception plus poussés. Nous avons développé les voies de synthèses originales pour obtenir une vingtaine de composés dont plusieurs molécules présentant une inhibition de l'entrée SOCE supérieur à 74%. Ce résultat crucial confirme notre modèle pharmacologique.et laisse entrevoir de multiples possibilités de modifications structurales qui seront réalisées au sein de ce projet de thèse.

Le (la) candidat(e) devra être titulaire d'un M2, avoir suivi une formation incluant de la chimie organique et avoir un intérêt pour la chimie thérapeutique.

Un stage académique ou industriel réussi en synthèse organique est requis.

Merci de fournir avant le 15/04/2026: CV+ une lettre de motivation+ notes (rangs) de M1 et M2. Les entretiens s'effectueront au fil de l'eau.
Une lettre de recommandation de l'encadrant de stage de fin d'étude est souhaitable.