Thèse Remodelage du Microenvironnement Immunitaire Tumoral Induit par l'Activité Physique au Cours de la Chimio-Immunothérapie Néoadjuvante dans les Cbnpc Résécables H/F - Université Claude Bernard Lyon 1

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1
École doctorale : CanBioS - Cancérologie, Biologie, Santé de Lyon
Laboratoire de recherche : CRCL - CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON
Direction de la thèse : Karene MAHTOUK
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59

La chimio-immunothérapie administrée en situation néoadjuvante constitue désormais un standard thérapeutique pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) résécables. Malgré une amélioration significative des taux de réponse pathologique et de la survie sans événement, une hétérogénéité importante de réponse persiste. La compréhension des déterminants biologiques de cette variabilité constitue un enjeu majeur de recherche translationnelle, en particulier au regard du rôle central du microenvironnement tumoral (TME) dans la modulation de l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Dans ce contexte, l'essai prospectif randomisé ERICA-2 explore l'impact d'un programme structuré d'activité physique réalisé pendant la chimio-immunothérapie néoadjuvante sur le remodelage du TIME chez 40 patients atteints de CBNPC résécable (20 dans le bras intervention et 20 dans le bras contrôle sans activité physique). Le projet de thèse s'inscrit dans l'objectif secondaire translationnel de l'étude, qui vise à caractériser les modifications moléculaires et spatiales du TME à partir d'échantillons tumoraux appariés pré- et post-traitement.

L'approche méthodologique reposera sur une analyse multi-modale combinant transcriptomique globale (bulk RNA-seq) et imagerie spatiale multiplexée (CODEX). La transcriptomique permettra une déconvolution des populations cellulaires tumorales et immunitaires ainsi que l'identification de signatures transcriptionnelles associées à l'activation immunitaire ou à l'immunorésistance. L'imagerie spatiale 50-plex permettra quant à elle de caractériser la composition du TIME (sous-populations immunitaires adaptatives et innées, fibroblastes associés au cancer) et d'en analyser l'organisation spatiale.

Une première phase du travail sera consacrée à l'analyse rétrospective d'une cohorte indépendante de 27 patients atteints de CBNPC traités par chimio-immunothérapie néoadjuvante sans intervention d'activité physique. Cette étape permettra de structurer et valider les pipelines d'analyse, de décrire les organisations spatiales et de formuler des hypothèses mécanistiques sur les dynamiques du TME sous pression thérapeutique. Dans un second temps, les mêmes données produites à partir des échantillons collectés dans l'essai ERICA-2 permettront d'explorer l'effet de l'activité physique sur la composition, l'activation fonctionnelle et l'organisation spatiale du TME.

L'activité physique émerge aujourd'hui comme un modulateur potentiel des interactions complexes entre l'hôte, le système immunitaire et la tumeur. Des données précliniques et des observations cliniques suggèrent qu'un exercice structuré pourrait favoriser la mobilisation et l'infiltration de cellules immunitaires effectrices, moduler les profils cytokiniques et influencer les programmes stromaux et métaboliques tumoraux. Toutefois, son impact direct sur l'organisation cellulaire, les états fonctionnels et les dynamiques évolutives du microenvironnement tumoral humain demeure encore largement méconnu. Dans ce contexte, l'essai ERICA-2 repose sur l'hypothèse qu'un programme d'activité physique réalisé pendant la chimio-immunothérapie néoadjuvante pourrait contribuer à reprogrammer le microenvironnement immunitaire tumoral vers un état plus permissif à la réponse thérapeutique, en modifiant à la fois sa composition cellulaire, son activation fonctionnelle et son architecture spatiale.

Plus largement, la compréhension des interactions dynamiques entre les cellules tumorales et leur microenvironnement constitue aujourd'hui un enjeu majeur en oncologie. Le microenvironnement tumoral, et en particulier sa composante immunitaire, joue un rôle déterminant dans l'initiation tumorale, la progression de la maladie et la modulation de l'efficacité des traitements, notamment des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les approches récentes de transcriptomique et d'imagerie spatiale multiplexée permettent désormais de dépasser une analyse purement descriptive des infiltrats immunitaires pour appréhender l'architecture fonctionnelle des tissus tumoraux, en intégrant la composition cellulaire, les états d'activation et les interactions spatiales. L'identification de facteurs susceptibles de remodeler ce microenvironnement et d'influencer la réponse aux stratégies thérapeutiques combinées, telles que la chimio-immunothérapie néoadjuvante, représente ainsi un champ de recherche translationnelle particulièrement prometteur.

Le ou la candidat(e) devra être titulaire d'un diplôme d'ingénieur et/ou d'un Master 2 en bioinformatique et/ou data science et/ou en biologie du cancer/immunologie du cancer. Un fort intérêt pour la recherche translationnelle en cancérologie et l'étude du microenvironnement tumoral est attendu. Des compétences en analyse de données omiques, en programmation (R ou Python) sont importants. Le ou la candidat(e) devra faire preuve d'autonomie, de rigueur scientifique, de capacité d'analyse critique et d'aptitudes au travail en équipe dans un environnement multidisciplinaire. Une bonne maîtrise de l'anglais scientifique (écrit et oral) est requise.