Thèse Rôle de l'Ocytocine et de la Saisonnalité dans le Système Olfactif pour le Déclenchement des Comportements Sociaux H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Tours École doctorale : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV Laboratoire de recherche : PRC - Physiologie de la Reproduction et des Comportements Direction de la thèse : Pablo CHAMERO BENITO ORCID 0000000243051073 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-27T23:59:59 Ce projet étudie comment l'ocytocine (OT) et son récepteur (OTR) régulent la perception olfactive et les comportements sociaux associés chez les mammifères, en mettant l'accent sur les contextes saisonniers et reproductifs. Si l'on sait que les hormones influencent profondément la physiologie et le comportement, le rôle du traitement olfactif dans cette régulation reste mal compris. Des résultats préliminaires suggèrent que l'OTR est exprimé dans le système olfactif de plusieurs espèces, y compris chez l'humain et la souris, et que l'OT peut activer directement les neurones sensoriels olfactifs, ce qui pourrait influencer la détection des odeurs sociales. La recherche vise à (1) déterminer la contribution de l'OTR dans les neurones olfactifs de la souris aux comportements sociaux et au traitement sensoriel à l'aide de modèles génétiques, de l'imagerie calcique et de manipulations intranasales de l'OT, et (2) caractériser l'expression et la fonction de l'OT/OTR dans le système olfactif de la chèvre au cours des saisons de reproduction par le biais d'analyses moléculaires, transcriptomiques et comportementales. En intégrant des approches neuronales, hormonales et comportementales, ces travaux visent à mettre en lumière la manière dont l'OT et la saisonnalité modulent les interactions sociales guidées par l'odorat, apportant ainsi de nouvelles perspectives sur le contrôle neuroendocrinien de la communication chez les mammifères, en particulier les animaux d'élevage. Pour survivre et se reproduire efficacement, les mammifères doivent être en permanence synchronisés avec les signaux sociaux et environnementaux et adapter leur comportement. Un aspect important ayant un impact profond sur la physiologie des organismes vivants est le statut hormonal. En effet, les variations des niveaux hormonaux déclenchent de nombreuses adaptations physiologiques et comportementales (reproduction, métabolisme, réponses sociales, etc.). Si les mécanismes de régulation du comportement par les hormones au niveau du cerveau ont été largement étudiés, l'impact de la perception sensorielle olfactive sur des fonctions complexes et intégratives reste encore peu caractérisé.

L'ocytocine (OT) joue un rôle crucial dans les comportements sociaux, notamment la reconnaissance sociale, l'interaction, l'agressivité, l'apprentissage social et les soins aux descendants (Annamneedi et al., 2023). Les niveaux d'OT varient lors d'interactions sociales spécifiques, comme lors de la reconnaissance de congénères et après une expérience sexuelle, et semblent influencer la perception des signaux olfactifs sociaux (Nakahara et al., 2020 ; Paletta et al., 2022). Chez les espèces saisonnières (comme les chèvres, les campagnols, les hamsters et les cerfs), l'expression de l'OT et du récepteur de l'ocytocine (OTR) varie en fonction de la photopériode et du comportement social dans plusieurs régions cérébrales, y compris celles innervées par le système olfactif (Anacker et Beery, 2013 ; Beery et Zucker, 2010 ; Parker et al., 2001). Chez les moutons et les chèvres (reproducteurs à jours courts), la libération d'OT est augmentée pendant la saison de reproduction, en particulier autour de l'ovulation et de la mise bas (Flint et Sheldrick, 1982 ; Roberts, 1971).

L'OTR est exprimé dans l'ensemble du cerveau chez toutes les espèces de mammifères, et nos résultats préliminaires montrent que les transcrits OXTR/Oxtr sont également présents dans les épithéliums olfactifs humains et murins (Fig. 1a). Cela suggère un degré important de conservation fonctionnelle chez les mammifères. Cependant, l'expression de l'OTR chez les animaux domestiques reste inexplorée. Nous avons également montré que l'OT active les neurones sensoriels chez la souris et que des souris en comportement libre discriminent parfaitement entre l'OT et une solution saline déposées sur des papiers Whatman dans un test de discrimination olfactive à deux choix (Fig. 1b-c). Néanmoins, la fonction de l'OT et de l'OTR dans le système olfactif reste encore mal comprise, en particulier chez les espèces saisonnières. Il a été suggéré que l'OT pourrait jouer un rôle régulateur dans la détection des signaux olfactifs sociaux en modulant l'activité des récepteurs olfactifs et voméronasaux (Nakahara et al., 2020).

Dans ce contexte, nos résultats préliminaires obtenus par imagerie calcique (Fig. 2) montrent une activité différentielle des neurones sensoriels olfactifs de la chèvre en réponse aux odeurs de boucs sexuellement actifs pendant la saison de reproduction. Cela suggère un effet sur la physiologie sensorielle et/ou l'expression des récepteurs, similaire à nos observations précédentes concernant les effets de la progestérone chez la souris (Dey et al., 2015) et certaines conditions pathologiques chez l'humain (Caballero et al., 2025). Toutefois, il reste à déterminer si ces différences saisonnières de détection sensorielle sont induites par l'OT ou par d'autres hormones.

Nous faisons l'hypothèse que l'OT et l'OTR sont exprimés dans le système olfactif de tous les mammifères, que cette expression varie en fonction du statut social et reproducteur (saisonnier), et que l'OT ainsi que la saisonnalité modulent positivement les réponses aux signaux olfactifs socialement pertinents, renforçant ainsi la motivation et les interactions sociales. L'objectif principal est de déterminer dans quelle mesure la fonction olfactive et les comportements sociaux qui en découlent sont influencés par l'OT et sa régulation proximale, le statut social et la saisonnalité. Ainsi, comprendre comment l'OT et le statut reproductif modulent la perception olfactive constitue une étape fondamentale pour saisir comment les interactions sociales se développent chez les mammifères, en particulier chez les mammifères d'élevage. Tâche 1. Expression OT/OTR et variations saisonnières dans le système olfactif de la chèvre
Tâche 1.1 Expression et localisation de OT/OTR liées aux variations saisonnières : nous caractériserons l'expression de l'OT et de l'OTR (mais aussi d'autres hormones comme les stéroïdes et la mélatonine) au sein de l'épithélium olfactif de la chèvre pendant les saisons d'anoestrus et d'activité sexuelle. Pour ce faire, nous utiliserons différentes approches combinant l'immunocytochimie (selon leur compatibilité chez la chèvre) et/ou la technique RNAscope afin de préciser la localisation de ces molécules d'intérêt dans l'épithélium olfactif principal (MOE).

Tâche 1.2 RNA-seq dans l'épithélium olfactif : cette approche sera complétée par une analyse systématique de RNA-seq en vrac (bulk RNA-seq) chez 4 à 5 animaux par condition (anoestrus, activité sexuelle, ovariectomisés) ainsi que par du RNA-seq unicellulaire chez 1 à 2 animaux par condition. Cela permettra de déterminer le profil d'expression génique en comparant les périodes saisonnières (saison sexuelle en jours courts et période d'anoestrus en jours longs). Nous pourrons également déterminer si les individus expriment un répertoire différent de récepteurs olfactifs selon les conditions reproductives. Cela indiquera si les modifications d'expression sont une conséquence intrinsèque du statut hormonal, susceptible d'altérer la performance olfactive et de favoriser une meilleure perception des odeurs sociales. Les gènes candidats seront validés par hybridation in situ à l'aide de sondes spécifiques de la chèvre. Ces résultats permettront également d'identifier quels systèmes de récepteurs ou hormonaux contribuent principalement aux modifications olfactives.

Tâche 1.3 Nous réaliserons des tests comportementaux chez la chèvre en collaboration avec l'équipe NECOS de l'unité PRC (E. Chaillou) afin d'évaluer les différences de réponse aux stimuli olfactifs sociaux (fourrure de mâle actif) au cours des deux saisons. Nous évaluerons d'éventuelles différences de discrimination, de sensibilité et de seuil olfactif, ce qui fournira des indications initiales sur la fonction olfactive générale. Enfin, nous tirerons parti de l'expérience acquise dans la tâche 2.3 (voir ci-dessous) pour tester l'effet d'une administration intranasale d'ocytocine chez des animaux vivants afin d'évaluer d'éventuelles modifications du comportement et de la physiologie, comme cela a déjà été démontré chez les rongeurs et les humains.

Tâche 2. Identifier le rôle de l'OTR dans le système olfactif dans l'initiation des comportements sociaux chez la souris
Tâche 2.1 Rôle de l'OTR dans les comportements guidés par l'olfaction : dans un premier temps, nous évaluerons les conséquences de la délétion conditionnelle du gène Oxtr dans les neurones olfactifs de la souris sur les comportements sociaux. Nous avons généré une souris déficiente conditionnelle (cKO) pour Oxtr, dans laquelle la délétion est restreinte aux cellules positives pour Omp (Omp-cre::Oxtr). Omp est exprimé par les neurones sensoriels olfactifs matures dans les épithéliums olfactifs. Nous évaluerons les comportements sociaux suivants : agressivité inter-mâles, comportement maternel, agressivité dirigée envers les petits et interaction sociale réciproque entre quatre congénères inconnus appariés en sexe et en âge, à l'aide d'une caméra de détection de profondeur et d'un système de suivi basé sur l'apprentissage automatique (Live Mouse Tracker, LMT). Les comportements non sociaux liés au stress et à l'anxiété seront également évalués en parallèle afin de contrôler les effets confondants.

Comportements sociaux : comportement maternel (test de récupération des petits, toilettage des petits et lactation), comportements paternels (agressivité dirigée envers les petits) et agressivité mâle-mâle (test d'intrusion avec un mâle résident). Les comportements sexuels (montes) seront également quantifiés lors des tests d'agression. L'interaction sociale réciproque sera déterminée dans nos modèles entre 4 souris inconnues appariées pour le sexe, le génotype et l'âge à l'aide du Live Mouse Tracker (LMT). Ce dispositif basé sur l'IA combine une caméra 2-3D à détection de profondeur, une détection continue des souris via des antennes RFID et des algorithmes d'apprentissage automatique permettant un suivi automatique et une quantification simultanée de plus de 20 paramètres d'interaction sociale (incluant la motivation sociale, l'exploration, l'évitement et l'isolement), ainsi que des comportements de type anxieux et la locomotion pour chaque individu.

Comportements non sociaux : comportements liés au stress et à l'anxiété (labyrinthe en croix surélevé, enfouissement de billes, test d'alimentation inhibée par la nouveauté), seuils nociceptifs mécaniques et thermiques (chaud et froid), ainsi que la composante émotionnelle de la douleur via un test de préférence de lieu conditionnée, stéréotypies motrices, apprentissage spatial et mémoire (labyrinthe en Y, objet spatial), locomotion (champ ouvert), parturition et lactation.

Tâche 2.2 Contribution de l'OTR à la détection olfactive des signaux sociaux : nous examinerons l'activité des neurones olfactifs à l'aide d'imagerie calcique sur cellules vivantes (Ca2+), de l'expression du gène immédiat précoce Egr1 et de l'activation cellulaire (protéine ribosomique S6 phosphorylée, pS6) en réponse aux odeurs chez les souris Oxtr cKO. Nous testerons spécifiquement l'hypothèse selon laquelle l'OTR affecte l'activité des neurones sensoriels en réponse aux odeurs sociales, en utilisant des méthodes d'imagerie Ca2+ sur des neurones sensoriels de l'organe voméronasal (VNO). Nous caractériserons les propriétés des réponses calciques et déterminerons leur sensibilité (dose-réponse) et leur spécificité. En parallèle, nous traiterons les cellules in vitro avec de l'OT afin de tester si la réponse est modulée par l'OT.

Tâche 2.3 Effet de l'OT intranasale : nous testerons si l'administration intranasale d'OT (ou d'un antagoniste spécifique de l'OTR, L-368,899) chez des souris WT vivantes exerce une contribution directe à l'activation de l'OTR dans les tissus olfactifs. Nous quantifierons les niveaux d'expression de Oxtr dans les neurones olfactifs par hybridation in situ fluorescente (FISH) et qPCR. Nous testerons ensuite les comportements sociaux chez ces souris afin de valider les observations précédentes (Tâche 2.1).

Ce projet réunira les efforts des deux co-encadrants, qui possèdent des expertises complémentaires nécessaires à la réalisation du projet proposé : spécialistes de l'olfaction, du comportement social, de la signalisation de l'OTR et du profilage translationnel. Les deux encadrants ont collaboré avec succès ces dernières années, comme en témoignent quatre publications communes (deux publiées et deux actuellement en cours d'évaluation).

Le candidat doit être très motivé et manifester un vif intérêt pour les neurosciences et la biologie sensorielle. Les candidats devront être titulaires d'un master dans un domaine pertinent (par exemple, neurosciences, biologie, physiologie ou biochimie) au moment du démarrage du projet, et avoir obtenu d'excellents résultats universitaires. D'excellentes compétences en communication en anglais sont requises. Une expérience préalable en bio-informatique, transcriptomique, neuroanatomie, modèles animaux, imagerie calcique et techniques de biologie moléculaire et cellulaire sera prise en compte.