Thèse Rôle des Cellules Vasculaires Cardiaques dans le Remodelage Ventriculaire Gauche Pathologique Post-Infarctus à l'Interface Entre les Cellules Immunitaires les Plaquettes et les Fibroblastes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Tours
École doctorale : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
Laboratoire de recherche : Membrane Signalling and Inflammation in reperfusion injuries
Direction de la thèse : Fabrice IVANES ORCID 0000000324076387
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-27T23:59:59

L'infarctus du myocarde est une maladie grave dont la morbidité reste importante du fait du remodelage ventriculaire gauche pathologique qui conduit à l'insuffisance cardiaque et peut concerner jusqu'à 30% des patients. Les mécanismes en cause sont mal connus et une hypothèse est l'existence au décours de l'infarctus d'une réponse inflammatoire trop intense/prolongée à l'origine du développement de fibrose dans les zones non infarcies. L'objectif de cette thèse, qui s'inscrit dans une démarche de recherche translationnelle, est de caractériser cette réponse inflammatoire au niveau des différents acteurs cellulaires impliqués dans le remodelage cardiaque. Notre unité a déjà montré le rôle déterminant du récepteur purinergique P2X4 au niveau des fibroblastes cardiaques. Mais ce récepteur, et ce type cellulaire, ne peuvent à eux seuls expliquer le remodelage pathologique post-infarctus. Les cellules vasculaires, à l'interface entre le système immunitaire, responsable de l'initiation et du maintien de la réponse inflammatoire, les plaquettes, largement impliquées dans la phase aigüe de l'infarctus, et les fibroblastes cardiaques, acteurs du remodelage, ont un rôle de régulation important. Ces cellules expriment de nombreux récepteurs purinergiques impliqués dans l'activation endothéliale et la réponse myogénique, la diapédèse des cellules immunitaires, l'activation plaquettaire. Notamment les récepteurs P2Y1, P2Y2 et P2Y6 sont proposés pour jouer un rôle important dans le cadre de l'infarctus du myocarde ou du remodelage pathologique. Ce travail de thèse se déclinera en 3 parties menées en parallèle :
1)Nous nous appuierons sur une cohorte d'infarctus du myocarde du CHU de Tours (dépôt des autorisations réglementaires en cours) pour étudier le lien entre signalisation purinergique et remodelage ventriculaire pathologique. Des prélèvements biologiques aux temps précoces et tardifs permettront de déterminer les niveaux d'expression des acteurs de la signalisation purinergique par séquençage d'ARN au niveau des sous-populations de cellules sanguines mononuclées en relation avec leur phénotype (inflammatoire ou résolutif). Des dosages de cytokines sériques permettront de caractériser le profil inflammatoire chez les patients qui développent un remodelage pathologique.
2)une analyse mécanistique in vitro qui vise à caractériser la réponse purinergique basale et dans un modèle d'ischémie-reperfusion simulée mimant la réponse post-infarctus des cellules vasculaires cardiaques, en interface avec les autres types cellulaires cardiaques (co-cultures de cellules humaines issues de prélèvements sanguins, de cultures primaires, ou lignées cellulaire). Cette partie s'appuiera sur l'utilisation des modulateurs pharmacologiques disponibles et les outils de biologie moléculaire pour moduler l'expression des récepteurs d'intérêt (siRNA / surexpression plasmidique),.
3)La troisième partie du projet utilisera un modèle in vivo d'infarctus du myocarde reperfusé chez la souris et fera appel à des animaux sauvages ou transgéniques, invalidés pour l'expression des différents récepteurs. L'objectif sera d'étudier le remodelage lui-même et apportera en plus des informations fonctionnelles (étude de la fonction cardiaque par échocardiographie) ainsi que des informations immunohistologiques. De plus, il sera possible de récupérer des cellules vasculaires issues de ces lignées transgéniques afin de confirmer les résultats de la partie 2.

L'infarctus du myocarde touche en moyenne en France 120 000 personnes par an. Sa prise en charge s'est nettement améliorée au fil du temps, avec un taux de mortalité à 30 jours compris entre 4 et 5% selon les données de la dernière enquête FAST-MI en 2015, à la fois grâce à l'éducation des populations, la réactivité des systèmes de premiers secours et aux innovations médicamenteuses et interventionnelles[1]. Cependant, certains patients ayant bénéficié d'une prise en charge optimale vont malgré tout avoir une évolution défavorable vers un remodelage pathologique générateur d'insuffisance cardiaque, impactant fortement leur pronostic et leur qualité de vie à court et moyen terme. Cela représente jusqu'à 30% des patients ayant un infarctus du myocarde antérieur avec sus-décalage du segment ST[2].
Ce remodelage pathologique pourrait être en rapport avec la persistance d'un état pro-inflammatoire post-infarctus. La problématique de l'inflammation post-infarctus est complexe car elle est à la fois nécessaire au processus de cicatrisation, mais également donc potentiellement délétère en fonction de son intensité et sa durée. L'inflammation stérile post-infarctus est initiée par la libération dans le milieu extracellulaire de molécules normalement localisées en intra-cellulaire. Elles vont jouer le rôle d'alarmines et être captées par les cellules immunitaires résidentes ou circulantes. Ces cellules immunitaires vont ainsi être activées et amplifier la réponse inflammatoire qui, de locale, va devenir systémique. Parmi les alarmines, on trouve notamment l'ATP, base purine capable de se lier à différentes familles de récepteurs dont les récepteurs purinergiques de type P2. Les récepteurs purinergiques constituent une famille de récepteurs ubiquitaires divisée en récepteurs P1, sensibles à l'adénosine, et récepteurs P2. Les récepteurs P2 sont eux-même divisés en 2 sous-types : les récepteurs P2X sont des récepteurs canaux, les récepteurs P2Y des récepteurs métabotropiques couplés aux protéines G.
Le service de cardiologie du CHU de Tours, en particulier les équipes spécialisées dans la prise en charge de la maladie coronaire, s'intéresse de longue date à la signalisation purinergique dans l'infarctus du myocarde, en collaboration avec l'UMR INSERM 1327 ISCHEMIA. Nous avons ainsi montré le rôle charnière du récepteur P2Y11 dans la modulation de l'inflammation stérile post-infarctus, la cardioprotection, la fibrose ainsi que la réponse vasculaire à l'ischémie-reperfusion[3-8]. Plus récemment, et à la lumière d'analyse de données RNA seq post-infarctus disponibles dans la littérature (figure 1), nous nous sommes intéressés au récepteur P2X4 dont le rôle de régulation de l'autophagie dans les fibroblastes cardiaques aurait un impact majeur sur l'apparition de fibrose post-ischémique (données soumises pour publication, thèse de Mme Ana Valéria Vinhais Da Silva).

Figure 1. Analyse RNA seq réalisées par nos soins à partir de données coeur entier provenant de Yu et al. PNAS 2023[9].

Nous avons ainsi confirmé que l'expression de P2X4 était dynamique dans le temps, corrélée au phénotype des fibroblastes cardiaques et à l'apparition de fibrose et que son action passe par la modulation de l'autophagie, ce récepteur étant localisé en partie sur les membranes lysosomales (figure 2).

Figure 2. Résultats non encore publiés provenant de la thèse de Mme Vinhais da Silva. A gauche, impact de la modulation génétique (par SiRNA) de P2X4 sur le phénotype de fibroblastes cardiaques en culture après ischémie/reperfusion simulée. A droite, impact de la modulation génétique de P2X4 (souris P2X4-KO) sur la fibrose dans un modèle in vivo d'infarctus du myocarde.

Cette signalisation purinergique, sous-étudiée dans le domaine cardiovasculaire, semble ainsi avoir un rôle significatif au-delà des 2 récepteurs sus-cités, comme suggéré dans une revue de la littérature que nous avons récemment publié[10] (figure 3) et comme le montrent certaines données de la littérature[11-17].

Figure 3. Schéma illustrant l'impact de la signalisation purinergique en post-infarctus et son caractère ubiquitaire dans les différents types cellulaires du système cardiovasculaire.

Il nous paraît ainsi essentiel de pouvoir appréhender la signalisation purinergique dans son ensemble pour mieux comprendre son rôle dans le remodelage ventriculaire gauche pathologique post-ischémique et le développement de la fibrose. Certains récepteurs paraissent notamment avoir un effet protecteur quand ils sont activés alors que d'autres auraient un effet délétère, avec possiblement un impact important du timing d'activation et du type cellulaire concerné. De plus, il semble essentiel de mieux définir le rôle de régulation potentiel des cellules vasculaires qui sont à l'interface entre cellules immunitaires sanguines, acteurs de l'inflammation, plaquettes, impliquées très tôt dans la physiopathologie de l'infarctus et également sources de cytokines et chémokines pro-inflammatoires, et fibroblastes, responsables de la fibrose elle-même.
Notre hypothèse est qu'il existe un (ou des) profils d'activation des récepteurs purinergiques qui serait(seraient) associé(s) au maintien d'une réponse inflammatoire post-infarctus pathologique (dans son intensité et/ou sa durée) et à la survenue d'un remodelage ventriculaire gauche pathologique responsable d'insuffisance cardiaque.

Sérieux et travailleur, responsable, curieux. Prise d'initiative.
Compétences en culture cellulaire, en techniques de biologie moléculaire, microscopie.
Des connaissances en expérimentation animale et analyse bio-informatique ne sont pas indispensables mais seront appréciées.