Thèse Etude de la Stabilité de la Capside Comme Déterminant du Traffic Intracellulaire des Différents Types d'Adénovirus Humains et de la Réponse Antivirale H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Microbiologie fondamentale et Pathogénicité
Direction de la thèse : Fabienne RAYNE ORCID 0000000307131137
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Les différents sérotypes d'adénovirus (Ad) présentent des différences notables dans leur trafic intracellulaire et leurs interactions avec la cellule hôte. Celles-ci ont des conséquences majeures sur la pathogenèse virale ainsi que pour la conception de vaccins et de vecteurs de thérapie génique. Si l'entrée cellulaire est principalement déterminée par l'utilisation des récepteurs, après l'entrée, le devenir du virus dans le compartiment endosomal dépend fortement de la stabilité de la capside, qui conditionne le moment et le mécanisme d'échappement endosomal ainsi que la réponse cellulaire qui sera induite. En particulier, l'échappement rapide à partir des endosomes précoces, observé pour l'Ad5, contraste avec le trafic prolongé d'autres sérotypes, tels que l'Ad7, vers les endosomes tardifs ou les lysosomes, où la rupture membranaire est associée à l'activation de voies de signalisation inflammatoires.
Ce projet vise à élucider les bases mécanistiques de ces différences entre sérotypes, en se concentrant sur le rôle de la stabilité de la capside et sur la libération régulée de la protéine VI, qui est responsable de l'activité lytique permettant l'échappement endosomal du virus. En comparant l'Ad5 et l'Ad7 (ainsi que d'autres sérotypes), le projet analysera comment les variations du mode de pénétration endosomale influencent les réponses cellulaires au stress, notamment l'activation de l'inflammasome et de l'autophagie sélective, et comment ces processus modulent l'immunogénicité et la libération du génome viral. Les résultats apporteront des connaissances fondamentales sur les interactions adénovirus-cellule hôte et contribueront à la conception rationnelle de vecteurs viraux améliorés, optimisant le trafic intracellulaire, l'activation immunitaire et l'efficacité thérapeutique.
Ce projet s'inscrit dans le cadre d'un large consortium dédié aux adénovirus et repose sur des collaborations étroites avec des partenaires allemands.

Les adénovirus constituent des modèles majeurs pour l'étude des interactions virus-cellule hôte mais aussi des plateformes clés pour le développement de vaccins et de vecteurs de thérapie génique. Pourtant, plusieurs aspects fondamentaux de leur trafic intracellulaire et de l'échappement endosomal restent encore mal caractérisés. Des données récentes montrent que des différences dépendantes du sérotype, notamment en termes de stabilité de la capside et de mode de pénétration endosomale, conditionnent fortement à la fois l'activation de l'immunité innée, la libération du génome viral et les effets pathogènes des adénovirus. De fait, la compréhension de ces mécanismes est cruciale pour la conception rationnelle de vecteurs adénoviraux plus sûrs et plus efficaces.

Ce projet vise à élucider les bases mécanistiques de ces différences entre sérotypes, en se concentrant sur le rôle de la stabilité de la capside et sur la libération régulée de la protéine VI, qui est responsable de l'activité lytique permettant l'échappement endosomal du virus. En comparant l'Ad5 et l'Ad7 (ainsi que d'autres sérotypes), le projet analysera comment les variations du mode de pénétration endosomale influencent les réponses cellulaires au stress, notamment l'activation de l'inflammasome et de l'autophagie sélective, et comment ces processus modulent l'immunogénicité et la libération du génome viral.

Le projet s'appuie sur une approche intégrée combinant la modification génétique des adénovirus et des cellules hôtes avec des méthodes de biologie cellulaire et d'imagerie de pointe. Des adénovirus recombinants (notamment Ad5 et Ad7) portant des mutations ciblées de la capside et des rapporteurs fluorescents seront générés, tandis que les différentes voies cellulaires étudiées seront modulées par édition génomique et ARN interférence. L'imagerie à haute résolution sur cellules vivantes permettra de suivre le trafic viral, la rupture des endosomes et les réponses cellulaires associées, en temps réel, en complément d'analyses biochimiques et immunologiques visant à évaluer l'activation de l'inflammasome, l'autophagie et la libération du génome viral.

Le candidat idéal devra être titulaire d'un master (ou équivalent) en biologie moléculaire, virologie, biologie cellulaire ou dans une discipline connexe, et devra manifester un intérêt prononcé pour les interactions virus-hôte et les mécanismes de pathogénicité. Une expérience préalable en culture cellulaire, en biologie moléculaire et en biochimie mais aussi des connaissances en imagerie sont requises. Une expertise en virologie ou en immunologie sera considérée comme un atout pour ce projet.

Ce projet est associé à un grand consortium de recherche sur les adénovirus financé par la DFG allemande, avec des laboratoires situés dans toute l'Allemagne. Le projet est mené en étroite collaboration avec un partenaire du CSSB à Hambourg/Allemagne qui étudie les aspects structuraux du même sujet. Dans ce consortium, les échanges seront en anglais et le candidat doit présenter des compétences en anglais, écrit et parlé. Des échanges scientifiques réguliers avec des partenaires internationaux font partie intégrante du projet, et le candidat devra participer activement à ces réunions et à des visites auprès des différents partenaires de ces travaux de recherche. La volonté de voyager et de travailler dans un environnement de recherche international est donc essentielle. Si possible, le projet de doctorat proposé ici sera mis en place sous la forme d'une cotutelle avec l'université de Hambourg.