Thèse Activation Anti-Angiogénique des Telocytes du Microenvironnement Tumoral H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology
Direction de la thèse : François MOISAN ORCID 0000000326807497
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Inhiber la formation de vaisseaux tumoraux représente un défi majeur pour la thérapie anticancéreuse. Nous avons montré que les télocytes, cellules périvasculaires, acquièrent la capacité d'inhiber l'angiogenèse lors de la phase de régression naturelle des hémangiomes infantiles (HI), associée à la résolution tumorale. Nous avons mis en évidence que le mécanisme de régression vasculaire activé était de type 'pruning', ce qui va au-delà de l'effet anti-angiogénique en permettant réellement la régression des vaisseaux déjà en place. Ce processus pourrait être exploité pour traiter le cancer plus efficacement que les médicaments anti-angiogéniques actuels.
Les télocytes (TC) sont des cellules interstitielles jusque-là peu étudiées, qui se caractérisent par de longues extensions cytoplasmiques appelées télopodes et forment un réseau périvasculaire. Les TC sont présents dans de nombreux organes et sont impliqués dans l'homéostasie tissulaire et l'angiogenèse. Nos résultats montrent que les TC peuvent adopter deux morphologies, en feuillet qui n'ont pas d'effet significatifs sur la biologie des cellules endothéliales. En revanche, les TC dendritiques, dérivés d'HI en régression, exercent un effet paracrine anti-angiogénique, en bloquant spécifiquement la prolifération, le bourgeonnement endothélial et provoque la régression des branches vasculaires surnuméraires. Les analyses de screening ont montré la sécrétion de pièges à facteurs de croissance, dont la pentraxine-3 (PTX3), qui s'est imposée comme médiateur principal. PTX3 agit comme un piège pour le FGF-2, inhibant la prolifération, déstabilisant la VE-cadhérine et augmentant la motilité endothéliale, facilitant ainsi ce remodelage vasculaire.
Notre hypothèse, grâce aux analyses omiques différentielles en cours, est d'identifier les leviers moléculaires permettant une activation pharmacologique des telocytes « inactifs » pour leur donner le phénotype anti-angiogénique permettant d'induire une régression vasculaire et tumorale.
Notre objectif est d'identifier la ou les voies régulatrices de ce phénotype et de tester l'activation pharmacologique dans notre modèle vasculaire 3D incluant des télocytes in vitro, puis de valider cette approche in vivo chez le poisson zebre et la souris.
Methodes : Les données de scRNAseq de télocytes et de cellules endothéliales de patients sont en cours de séquençage. L'analyse bioinformatique se fera en collaboration avec le Centre de bioinformatique de Bordeaux (CBiB). Les activateurs et inhibiteurs pharmacologiques des voies identifiées seront tester. Ainsi l'activation du phénotype antiangiogénique sera mesuré par qPCR, par analyse du sécrétome (Angiogenesis Proteome Profiler) et de manière fonctionnel grâce sur notre modèle 3D in vitro et du microscope ZEISS Cell Discoverer 7 disponible au Bordeaux Imaging Center (BIC). Les agents identifiés seront tester in vivo sur le modèle zebrafish que nous développons actuellement avec la plateforme Xenofish dans lequel les telocytes seront greffés, traités et les branchements vasculaires seront comptés en fluorescence. Une étape de validation chez la souris sera développée en collaboration avec Thomas Mathivet, de l'équipe BRAINSTRIM de notre Unité, qui développe un modèle murin transgénique split-CRE marquant spécifiquement les télocytes. Ce modèle permettra en particulier de réaliser le lignage tracing des télocytes afin de mieux comprendre leur origine développementale et leur capacité de différentiation in vivo.
Ce projet repose sur l'expérience acquise dans l'équipe, l'unité et plusieurs technologies avancées maitrisées localement.
La compréhension de l'activation des télocytes du microenvironnement tumoral est une approche dont l'intérêt s'étend de la biologie fondamentale jusqu'à l'objectif translationnel de nouvelle thérapie anticancer.

Nous avons mis au point le premier modèle 3D d'angiogenèse intégrant des TC dérivés de patients, afin d'évaluer leur potentiel rôle de régulateur angiogénique. Cette approche in vitro a montré que les TC d'hemangiomes présentent un puissant phénotype anti-angiogénique qui leur est propre. Cet effet paracrine ralentit la prolifération et le bourgeonnement endothélial même en présence des signaux pro-angiogéniques des fibroblastes dermiques. Un screening du sécrétome a identifié que les TC produisent des protéines pièges à facteurs pro-angiogéniques, dont la pentraxine-3 (PTX3), un piège à FGF.

Grace à la transcirptomique et aux études fonctionnelles, l'objectif est d'induire pharmacologiquement le phénotype antiangiogénique des telocytes d'hémangiome à partir de télocyte sain et tumoraux.

Les données de scRNAseq de télocytes et de cellules endothéliales de patients sont en cours de séquençage. L'analyse bioinformatique se fera en collaboration avec le Centre de bioinformatique de Bordeaux (CBiB). Les activateurs et inhibiteurs pharmacologiques des voies identifiées seront tester. Ainsi l'activation du phénotype antiangiogénique sera mesuré par qPCR, par analyse du sécrétome (Angiogenesis Proteome Profiler) et de manière fonctionnel grâce sur notre modèle 3D in vitro et du microscope ZEISS Cell Discoverer 7 disponible au Bordeaux Imaging Center (BIC). Les agents identifiés seront tester in vivo sur le modèle zebrafish que nous développons actuellement avec la plateforme Xenofish dans lequel les telocytes seront greffés, traités et les branchements vasculaires seront comptés en fluorescence. Une étape de validation chez la souris sera développée en collaboration avec Thomas Mathivet, de l'équipe BRAINSTRIM de notre Unité, qui développe un modèle murin transgénique split-CRE marquant spécifiquement les télocytes. Ce modèle permettra en particulier de réaliser le lignage tracing des télocytes afin de mieux comprendre leur origine développementale et leur capacité de différentiation in vivo.

Le candidat doit avoir, outre les connaissances de base de biologies moléculaire et cellulaire et de biochimie, une réelle motivation et un véritable intérêt pour le travail de recherche ainsi que la capacité à travailler efficacement et en équipe. La maîtrise des techniques de culture cellulaire et/ou de PCR en temps réel et/ou de modulation de l'expression des gènes sera appréciée.