Thèse Ciblage Pharmacologique des Glioblastomes en Récidive H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires Direction de la thèse : Julien ENGELHARDT Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 Les glioblastomes (GBM) sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes et les plus agressives chez l'adulte et représentent un problème de santé publique au vu de leur très forte létalité. La survie médiane des patients atteints de GBM est de 15 mois, malgré une résection tumorale la plus large possible, suivie d'une radiothérapie et chimiothérapie. Ces cellules envahissent le tissu cérébral et développent un phénotype très agressif leur permettant de résister et de survivre aux effets des thérapies, conduisant inévitablement à la récidive tumorale et à la mortalité des patients1. Les cellules de GBM se déplacent le long de certaines structures anatomiques, telles que les vaisseaux sanguins et la substance blanche composée de faisceaux de projections neuronales. Le microenvironnement tumoral a un rôle central dans le développement et la récidive des GBMs2. Le laboratoire a étudié ces dernières années le rôle central du métabolisme énergétique dans la récidive des GBMs, et notamment le rôle du lactate dans la résistance des GBMs. Nous avons notamment mis en lumière le rôle central du lactate et de ses transporteurs dans les cellules en post-résection, autant au niveau des cellules tumorales (MCT1) que dans les neurones (MCT2). D'autres acteurs du métabolisme ont aussi été identifiés, comme ceux de la voie du métabolisme de la sérine, comme la PHGDH.
Les objectifs de ce travail de thèse seront donc a) de caractériser le rôle des transporteurs du lactate dans un schéma de traitement complet des GBMs (résection + chimio-radiothérapie), b) d'employer des technologies innovantes afin de cibler efficacement les transporteurs du lactate en post-résection, tout en s'assurant qu'ils traversent la BHE, c) d'évaluer le rôle de la PHGDH dans la récidive des glioblastomes.
Pour répondre à ces objectifs, différentes techniques devront être utilisées telles que : la culture cellulaire de cellules souches de GBMs dérivées de patients ; la caractérisation d'inhibiteurs des transporteurs du lactate et la vectorisation pour un meilleur passage de la barrière hématoencéphalique (BHE), d'autres méthodes pourront aussi être envisagées afin d'ouvrir la BHE ; la génération de cellules dépourvues de l'expression de la PHGDH, grâce à des shRNA ou la technologie CRISPR-Cas9 ; des tests de prolifération, d'invasion, de viabilité cellulaire ; des mesures d'activité métabolique ; le western-blotting ; la RT-qPCR ; l'immunofluorescence ; l'analyse d'image ; et l'utilisation de modèles murins d'implantation in vivo, avec LC-MS/MS pour le dosage intracérébral de composés candidats prometteurs. Toutes les compétences nécessaires à ce projet sont maitrisées et disponibles dans l'équipe d'accueil et l'étudiant sera formé à toutes ces méthodes pour mener à bien son projet de recherche. Le glioblastome (GB) est la tumeur primitive la plus fréquente et la plus maligne du cerveau adulte. Malgré une résection de la tumeur la plus large possible suivie d'une radiothérapie et d'une chimiothérapie, le taux de survie médian reste d'environ 15 mois après le diagnostic. Ce résultat clinique sombre souligne le besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les GBs contiennent une population de cellules ayant des caractéristiques de types souches appelées « glioblastoma stem-like cells » (GSCs). Ces cellules capables de s'autorenouveler, de stimuler la croissance des cellules tumorales, et de résister aux thérapies, ont une haute capacité invasive, ce qui rend impossible d'enlever complètement la masse tumorale sans endommager le tissu sain environnant, entraînant une récidive tumorale et inévitablement le décès du patient. Leur prolifération, invasion et résistances aux thérapies est soutenue par leur microenvironnement via des interactions continues. Identifier et comprendre les échanges entre les cellules de GB et leur microenvironnement, permettra d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficace que celles utilisées actuellement. Les objectifs de ce travail de thèse seront donc
1) de caractériser le rôle des transporteurs du lactate dans un schéma de traitement complet des GBMs (résection + chimio-radiothérapie),
2) d'employer des technologies innovantes afin de cibles efficacement les transporteurs du lactate en post-résection,
3) d'évaluer le rôle de la PHGDH dans la récidive des glioblastomes. Pour répondre à ces objectifs, différentes techniques devront être utilisées telles que : la culture cellulaire de cellules souches de GBMs dérivées de patients ; la caractérisation d'inhibiteurs des transporteurs du lactate et la vectorisation pour un meilleur passage de la barrière hématoencéphalique (BHE), d'autres méthodes pourront aussi être envisagées afin d'ouvrir la BHE ; la génération de cellules dépourvues de l'expression de la PHGDH, grâce à des shRNA ou la technologie CRISPR-Cas9 ; des tests de prolifération, d'invasion, de viabilité cellulaire ; des mesures d'activité métabolique ; le western-blotting ; la RT-qPCR ; l'immunofluorescence ; l'analyse d'image ; et l'utilisation de modèles murins d'implantation in vivo, avec LC-MS/MS pour le dosage intracérébral de composés candidats prometteurs. Toutes les compétences nécessaires à ce projet sont maitrisées et disponibles dans l'équipe d'accueil et l'étudiant sera formé à toutes ces méthodes pour mener à bien son projet de recherche.

Le candidat ou la candidate devra posséder une formation en biologie cellulaire et moléculaire et un intérêt pour la neuro-oncologie. Une connaissance de la biologie du cancer est indispensable. Une expérience en culture cellulaire et/ou biologie moléculaire serait un plus. Les candidats doivent être motivés et avoir un bon esprit d'équipe.