Thèse Traitements Hormonaux de la Ménopause et Risque de Cancers et de Maladies Cardiovasculaires Étude Épidémiologique dans le Système National des Données de Santé H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé publique
École doctorale : Santé Publique
Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
Direction de la thèse : Agnès FOURNIER ORCID 0000000183803439
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-08T23:59:59La balance bénéfices-risques associée à l'utilisation de traitements hormonaux de la ménopause (THM) reste aujourd'hui débattue. En particulier, leur impact sur le risque de maladie coronarienne pourrait aller d'un effet protecteur s'ils sont administrés à des femmes récemment ménopausées à un effet potentiellement délétère s'ils sont administrés plus tardivement. Par ailleurs, la voie d'administration de la composante estrogénique ainsi que la molécule progestative utilisée pourraient moduler les risques cardiovasculaires et de cancers. De nouvelles études épidémiologiques seraient donc très utiles pour apporter des éléments qui permettraient d'identifier les modalités d'utilisation des THM associées au meilleur rapport bénéfices / risques. La variété des THM utilisés en France offre l'opportunité de réaliser une telle étude.
Le présent projet doctoral propose donc de mener une étude épidémiologique de grande taille dans la population générale de femmes françaises en âge d'être ménopausées, en utilisant la base de données médico-administratives du Système National des Données de Santé. L'objectif principal est d'estimer les associations entre la prise de THM systémiques et le risque d'événements de santé majeurs (cancers du sein, de l'ovaire, de l'endomètre, cancer colorectal, accident vasculaire cérébral, maladie thromboembolique veineuse, infarctus du myocarde) et de les comparer en fonction de la voie d'administration des estrogènes et de la molécule progestative utilisée. Les risques seront également évalués en fonction de l'âge à l'initiation du THM et de la durée d'utilisation.
Pour la réalisation de ce projet, le(la) doctorant.e mettra en oeuvre une méthodologie d'inférence causale faisant appel à l'émulation d'essais cibles et à la construction de scores de propension en grande dimension. Les événements d'intérêt seront identifiés dans le SNDS à l'aide d'algorithmes existants et l'utilisation de THM à partir des données de remboursements de médicaments.

Les traitements hormonaux de la ménopause (THM) sont les traitements les plus efficaces pour soulager les troubles liés à la ménopause, notamment les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, et les troubles génito-urinaires [Kaunitz 2015]. Ils sont également efficaces en prévention des fractures ostéoporotiques. Les THM consistent en un estrogène, associé, pour les femmes non hystérectomisées, à un progestatif qui permet d'empêcher la prolifération endométriale induite par les estrogènes.
Jusqu'au début des années 2000, les THM étaient très largement utilisés par les femmes ménopausées. En plus des bénéfices précédemment cités, des études observationnelles avaient montré que leur utilisation était associée à une réduction marquée du risque cardiovasculaire, notamment coronarien [Stampfer 1991]. Néanmoins, en 2002, la publication des résultats de l'essai américain Women's Health Initiative (WHI) a bouleversé la perception de la balance bénéfices-risques des THM : non seulement cette étude confirmait que leur utilisation était associée à une augmentation du risque de cancer du sein déjà mise en évidence dans des études observationnelles [CGHFBC 1997], mais elle montrait, contre toute attente, une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) et de maladie coronarienne [Rossow 2002]. Ainsi, les premiers résultats de cet essai alertaient sur une balance bénéfices-risques défavorable associée au THM étudié : estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone par voie orale, un type de THM non utilisé en France. Cette balance bénéfices-risques était basée sur les événements de santé suivants : maladies coronariennes, cancer du sein invasif, AVC, embolie pulmonaire, cancer de l'endomètre, cancer colorectal, fracture de hanche, et décès d'autres causes.
S'en sont suivies des diminutions très marquées de l'utilisation des THM partout dans le monde, y compris en France [Amaro Costa 2025].
Depuis, de nombreuses études observationnelles sont venues enrichir les connaissances sur les principaux risques et bénéfices associés à l'utilisation des THM systémiques (administrés par voie orale ou cutanée) .
Ainsi, sont désormais établis : (i) un sur-risque de cancer du sein associé à l'utilisation des THM estroprogestatifs, qui augmente avec la durée d'utilisation, et diminue sans toutefois disparaître après l'arrêt du traitement [CGHFBC 2019] ; (ii) un sur-risque de cancer de l'endomètre et de l'ovaire induit par l'utilisation des estrogènes systémiques seuls (i.e., non associés à un progestatif) [Grosse 2008] ; (iii) un sur-risque de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire lorsque les estrogènes sont administrés par voie orale [Boardman 2015, Kim 2020] ; et (iv) une diminution du risque de cancer colorectal associée à l'utilisation de THM estroprogestatif [Lin 2012].
Il n'y a pas de consensus concernant leur relation avec : (i) le risque de cancer du sein chez les femmes traitées par estrogènes systémiques seuls, avec un effet protecteur observé dans l'essai WHI [Chlebowski 2020, Chlebowski 2023] mais une légère augmentation du risque constatée dans les études observationnelles [CGHFBC 2019] ; (ii) la survenue d'AVC, avec un risque accru rapporté dans les essais randomisés contrôlés qui augmenterait avec l'âge à l'initiation du THM, non retrouvé cependant dans les études observationnelles [Boardman 2015] ; et (iii) la survenue d'infarctus du myocarde, avec une réduction de risque dans les études observationnelles [Kim 2020] mais un sur-risque retrouvé dans les essais randomisés contrôlés lorsque la prise d'estrogènes oraux est initiée au-delà de 10 ans après la ménopause [Boardman 2015]. Concernant l'infarctus du myocarde plus précisément, depuis les premiers résultats de l'essai WHI il y a maintenant plus de vingt ans, des études ont été entreprises pour comprendre les résultats discordants entre les études observationnelles et cette étude randomisée. On a notamment évoqué le fait que les femmes incluses dans l'essai étaient plus âgées que les femmes incluses dans les études observationnelles [Klaiber 2005] ; que les études observationnelles n'avaient pas été suffisamment bien conduites pour éliminer les biais de confusion et le biais de déplétion des susceptibles [Hernan 2008] ; que le THM administré dans l'essai WHI (combinaison d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone) différait de ceux utilisés dans d'autres pays que les États-Unis et que les résultats de cet essai n'étaient donc pas transposables [Klaiber 2005]. Aujourd'hui, l'hypothèse qui prévaut est que les THM, lorsqu'ils sont administrés à des femmes récemment ménopausées, sans plaque d'athérome, auraient un effet neutre voire protecteur vis-à-vis du risque coronarien ; initiés lorsque les femmes sont plus âgées, ils pourraient déstabiliser des plaques d'athérome existantes et provoquer des thromboses artérielles. Néanmoins, bien que soutenue par les résultats de réanalyses d'anciennes études [Grodstein 2006 ; Boardman 2015] et intégrée dans les recommandations de certaines sociétés savantes pour l'usage des THM [NAMS 2022], cette hypothèse, appelée « timing hypothesis » [Rossow 2007], n'a pas encore été confirmée dans une étude avec un niveau de preuves élevé.
Par ailleurs, la question de savoir si (et à quel point) différents types de THM systémiques sont associés à des risques de magnitude différente n'a toujours pas été tranchée. En France, il existe une grande variété de traitements possibles. Si la composante estrogénique des THM consiste presque toujours en de l'estradiol, il peut être administré sous forme de comprimés, de patchs ou de gels ; la voie cutanée est majoritaire en France [Amaro Costa 2025]. La composante progestative (nécessaire pour éviter le sur-risque de cancer de l'endomètre induit par la composante estrogénique) est, elle, très majoritairement administrée par voie orale mais peut consister en de nombreuses molécules différentes : progestérone micronisée ou son isomère, la dydrogestérone, ou divers dérivés de la progestérone ou de la testostérone. La progestérone micronisée et la dydrogestérone sont les composantes progestatives les plus fréquemment utilisées en France [Fournier 2011].
Cette diversité de THM disponibles en France a permis d'ores et déjà de produire des éléments épidémiologiques dans le but de comparer les risques et bénéfices de différentes modalités d'utilisation, notamment en termes de molécule progestative et de voie d'administration des estrogènes. La quasi-totalité des données françaises vient de deux études observationnelles : la cohorte E3N (Étude Épidémiologique de femmes de l'Éducation Nationale) et l'étude cas-témoins ESTHER (Estrogen and Thromboembolism Risk). Par ailleurs, la grande majorité des résultats sur la progestérone micronisée et la dydrogestérone provient également de ces études françaises. Elles ont trouvé : (i) que les estrogènes administrés par voie cutanée n'étaient pas associés à un sur-risque de thrombose veineuse, contrairement aux estrogènes administrés par voie orale [Canonico 2007, Canonico 2010] ; (ii) que la composante progestative pourrait également moduler le risque de thrombose veineuse, avec un profil plus favorable pour la progestérone micronisée notamment [Canonico 2007, Canonico 2010] ; (iii) que les THM contenant de la progestérone micronisée ou de la dydrogestérone seraient moins risqués vis-à-vis du risque de cancer du sein que ceux contenant d'autres progestatifs [Fournier 2014] ; (iv) que, en contrepartie, la progestérone et la dydrogestérone ne protégeraient pas totalement du risque de cancer de l'endomètre induit par l'estradiol [Fournier 2014], et seraient associés à un risque augmenté de cancer de l'ovaire alors que ce risque serait diminué avec l'utilisation d'autres progestatifs [Fournier 2023]. D'autres études suggèrent que la composante progestative des THM pourrait avoir un impact sur le risque cardiovasculaire, avec possiblement un meilleur profil de la progestérone micronisée pour le risque d'AVC ou de thrombose veineuse [Canonico 2016, Shufelt 2021]. A l'heure actuelle, concernant le risque coronarien, nous ne disposons pas d'études qui montreraient de façon convaincante que les estrogènes par voie cutanée auraient un meilleur profil de risque que les estrogènes par voie orale, ni que la progestérone aurait un meilleur profil que les autres progestatifs. Néanmoins, une étude d'observation récente (qui s'intéressait à des traitements initiés entre 50 et 58 ans) suggère que les estrogènes par voie cutanée pourraient avoir un meilleur profil de risque coronarien que les estrogènes oraux [Johansson 2024].
Ces résultats soulignent la nécessité de conduire de nouvelles études comparant les risques et bénéfices associés à différentes modalités d'utilisation des THM, notamment en termes de voie d'administration des estrogènes et de molécule progestative [Shufelt 2021, Stanczyk 2013], avec pour objectif d'identifier les modalités avec le meilleur profil bénéfices-risques. La variété des THM utilisés en France offre l'opportunité de réaliser une telle étude, dans un contexte de balance bénéfices-risques associée aux THMs très débattue [Rist 2025, Thurston 2025]. Par ailleurs, bien que leur utilisation ait fortement baissé depuis le début des années 2000 (-80% environ), les THM systémiques restaient prescrits à environ un demi-million de femmes françaises en 2023 [Amaro Costa 2025]. Enfin, les données sur les risques et bénéfices associés aux THM les plus utilisés en France, qui associent de l'estradiol par voie cutanée à de la progestérone ou à de la dydrogestérone, sont issues principalement de deux études (E3N et ESTHER) et méritent donc d'être confirmées dans de nouvelles études.

Ce projet doctoral propose de mener une étude épidémiologique de grande taille dans la population générale de femmes françaises en âge d'être ménopausées, avec pour objectif principal d'estimer les associations entre la prise de THM systémiques et le risque d'événements de santé majeurs et de les comparer en fonction de la voie d'administration des estrogènes et de la molécule progestative utilisée. Les événements de santé majeurs considérés seront ceux à la fois graves et relativement fréquents dans la population de femmes ménopausées, et potentiellement impactés par la prise de THM: cancers du sein, cancers gynécologiques (ovaire, endomètre), cancer colorectal, et événements cardiovasculaires (AVC, maladie thromboembolique veineuse, infarctus du myocarde).
Les objectifs secondaires sont d'évaluer ces risques en fonction de l'âge au début du traitement et de la durée d'utilisation.

Le travail s'appuiera sur le Système National des Données de Santé (SNDS), base médico-administrative nationale qui comporte des données individuelles sur les caractéristiques démographiques des assurés sociaux en France, sur les médicaments qui leur sont délivrés en pharmacie de ville, les Affections Longue Durée (ALD), les actes et consultations médicales réalisés en ville, les hospitalisations et leurs motifs, ainsi que les décès et leurs causes [Tuppin 2017].
Le(la) doctorant.e mettra en oeuvre des méthodes d'inférence causale faisant appel à l'émulation dans le SNDS d'essais cibles [Hernan 2008, Hernan 2022]: initiation de différents types de THM (selon la voie d'administration de l'estradiol et la molécule progestative utilisée) versus pas de THM, et initiation du THM A versus initiation du THM B afin de comparer directement les différents types de THM. Cette approche par émulation d'essais cibles permettra de réduire certains biais méthodologiques spécifiques aux études observationnelles, notamment les biais de sélection et de temps immortel, en alignant le début du suivi, l'allocation du traitement, et l'évaluation de l'éligibilité de manière similaire aux essais contrôlés randomisés.
En termes de méthodologie, les principales étapes du projet seront les suivantes :

1.Identification de l'exposition aux THM systémiques
Pour identifier l'exposition aux THM dans le SNDS, le(la) doctorant.e s'appuiera sur les données de remboursements de médicaments contenant des estrogènes appartenant aux classes ATC G03C (estrogènes), G03F (progestatifs et estrogènes en association), et G03HB01 (cyprotérone et estrogènes). L'ajout d'un progestatif à un estrogène sera en outre identifié à l'aide des médicaments appartenant à la classe ATC G03D (progestatifs).

2.Identification des événements de santé d'intérêt
Pour identifier les événements de santé étudiés (cancers du sein, de l'ovaire, de l'endomètre, colorectal, AVC, maladie thromboembolique veineuse, infarctus du myocarde), le(la) doctorant.e s'appuiera sur des algorithmes dans le SNDS publiés et validés [Rachas 2022, Thurin 2024, Bousquet 2017, Botton 2022].

3.Émulation des essais cibles
Le(la) doctorant.e définira sur les données du SNDS les protocoles d'émulation des essais cibles qui reproduiraient le plus fidèlement possible les protocoles des essais cliniques randomisés que l'on aurait souhaité réaliser.
La population source sera a priori constituée de l'ensemble des femmes âgées de 50 ans à 70 ans entre 2011 et 2018, affiliées au Régime Général, n'ayant eu aucun remboursement de THM systémiques dans les 5 ans avant l'inclusion (« new-user design » [Suissa 2017, Suissa 2023]), et sans antécédent d'événements de santé constituant de potentielles contre-indications ou précautions à la prescription des THM (cancer ou maladie cardiovasculaire). En l'absence d'information sur le statut ménopausique dans le SNDS, il est préférable de suivre des femmes à partir de 50 ans au minimum. Cela permettra de capter de façon optimale la population des femmes ménopausées initiant des THM, tout en diminuant la probabilité de comparer des femmes ménopausées à des femmes non ménopausées, alors que la ménopause impacte notamment le risque de cancer du sein et le risque de maladie cardiovasculaire. L'âge médian à la ménopause en France est de 51 ans, et l'âge médian à l'initiation des THM systémiques a été estimé à 51 ans [intervalle interquartile : 48 - 54] également dans un travail mené précédemment sur l'échantillon représentatif à 2% du SNDS (ESND) (données non encore publiées). Débuter l'étude en 2011 et restreindre la population source aux femmes affiliées au Régime Général permettra d'assurer un historique d'au moins 5 ans à l'inclusion, considérant que l'historique du SNDS commence en 2006 pour le Régime Général (plus tard pour d'autres régimes). Cela permettra également une période de washout de 5 ans pour identifier et exclure les utilisatrices de THM prévalentes, ainsi qu'un recul d'au moins 5 ans pour identifier de manière fiable les antécédents de santé qui font l'objet des critères d'exclusion.
Les femmes ayant, avant la date d'inclusion, des antécédents de cancer ou d'événement cardiovasculaire (AVC, infarctus, thrombose veineuse profonde / embolie pulmonaire), qui constituent de potentielles contre-indications ou précautions à la prescription des THM, seront exclues. Les femmes ayant eu une ovariectomie entre 2006 et la date d'inclusion seront exclues de l'analyse ayant comme critère de jugement principal le cancer de l'ovaire. De la même façon, les femmes ayant subi une hystérectomie entre 2006 et la date d'inclusion seront exclues de l'analyse ayant comme critère de jugement principal le cancer de l'endomètre.

4.Construction des scores de propension en grande dimension
Pour la réalisation de chaque essai cible émulé, le(la) doctorant.e utilisera des méthodes d'appariement ou de pondération par des scores de propension en grande dimension afin de réduire les biais de confusion [Schneeweiss 2009, Garbe 2013, Moulis 2018]. Une des limites du SNDS est en effet de ne pas comporter de données sur des facteurs de confusion potentiellement importants comme l'indice de masse corporelle ou la consommation de tabac. L'utilisation de scores de propension en grande dimension se base sur l'hypothèse que, lorsque les individus sont similaires dans un nombre suffisamment grand de caractéristiques mesurées, liées notamment à leur consommation de soins de santé, ils le sont également dans d'autres caractéristiques non mesurées. Les variables candidates pour la construction des scores de propension seront évaluées dans les 12 mois avant la date d'inclusion, en considérant :
- L'âge et le département de résidence à l'inclusion
- Les codes CIM-10 des diagnostics des hospitalisations en MCO
- Les consultations chez des médecins généralistes, gynécologues, et autres spécialités
- Les délivrances de médicaments évalués par classes ATC
- Les remboursements pour des actes CCAM et biologiques en ville

5.Évaluation des risques de survenue des événements de santé étudiés
Pour analyser chaque essai cible émulé, le(la) doctorant.e pourra utiliser l'approche proposée par Suissa et al. [Suissa 2017, Suissa 2023]. Cette approche consiste à : 1) identifier, chaque mois, l'ensemble des femmes éligibles initiant un THM systémique, en considérant comme date d'inclusion le début du mois d'initiation ; 2) identifier, au cours du même mois, les femmes n'initiant pas de THM (ou initiant le THM comparateur actif) et répondant aux critères d'éligibilité en début de mois ; 3) apparier chaque initiatrice à une non-initiatrice, sur la base de scores de propension en grande dimension, estimés à partir des covariables mesurées à l'inclusion. Cette approche permet d'obtenir des résultats similaires aux approches des essais séquentiels souvent utilisés pour analyser des essais cible émulés, mais présente l'avantage d'être plus facile à implémenter et moins coûteuse sur le plan computationnel [Suissa 2023, Hernan 2008, Johansson 2024]. Des méthodes de pondération IPTW plutôt qu'un appariement sur le score de propension pourront également être testées.
Les femmes seront assignées au groupe de traitement en fonction de leur exposition au moment de l'inclusion. Dans une approche analytique équivalente au principe « intention de traiter », les femmes seront considérées comme exposées au traitement assigné durant tout leur suivi. Des rapports de risque instantané moyen seront estimés à 10 ans, ainsi qu'à d'autres pas de temps, choisis en fonction de l'événement de santé étudié, pour évaluer notamment l'effet de la durée du traitement (par exemple : à 1 an, 2 ans, 5 ans).
Des analyses per protocole seront également réalisées en censurant les femmes qui dévieront du traitement initial. Des effets ajustés sur l'adhérence au traitement seront estimés, en pondérant par l'inverse de la probabilité de censure pour prendre en compte une potentielle censure informative [Hernan 2008].
Afin d'étudier les risques en fonction de la durée de traitement, le(la) doctorant.e pourra définir des classes de durées d'utilisation pertinentes pour chaque événement de santé étudié, et considérer chaque classe comme une stratégie de traitement à laquelle les femmes seront assignées dès l'inclusion dans l'essai. L'analyse consiste en trois étapes : 1) cloner chaque femme en lui assignant toutes les stratégies de traitement compatibles avec son statut d'exposition à l'inclusion, 2) censurer les clones à leur déviation de la stratégie de traitement assignée (durées d'utilisation assignées non compatibles avec la durée réellement observée au temps t), et 3) redistribuer le poids des clones censurés chez les clones non-censurés, en pondérant par l'inverse de la probabilité de censure dans chaque stratégie de traitement [Hernan 2018].
Le(la) doctorant.e utilisera des modèles de Cox à risque proportionnels avec le délai depuis l'inclusion en échelle de temps pour estimer les associations. Des analyses en sous-groupes seront menées, notamment en fonction de l'âge à l'inclusion.

M2 pharmacoépidémiologie / santé publique / biostatistiques / épidémiologie
Bonne connaissance de R
Curiosité, esprit d'initiative, rigueur
Expérience dans l'analyse de données issues de cohortes ou de bases de données médico-administratives
Envie de communiquer des résultats épidémiologiques au grand public
Anglais scientifique écrit et parlé