Thèse Identifier des Stratégies Thérapeutiques Multifacettes pour Contourner le Cercle Vicieux du Stress Oxydatif et de la Neuroinflammation Afin de Guérir les Protéinopathies Liées à Tdp43 H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : MMDN - Mécanismes Moléculaires dans les Démences Neurodégénératives
Direction de la thèse : Jean-Charles LIEVENS ORCID 0000000201392291
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

L'objectif de notre projet de recherche est de développer et de valider de nouvelles stratégies thérapeutiques pour guérir les protéinopathies liées à TDP43 telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou la paralysie supranucléaire progressive (PSP). La SLA et la PSP sont deux maladies rares qui affectent principalement les fonctions motrices telles que l'équilibre lors de la marche et la vitesse de déplacement. Certains patients présentent également une démence frontotemporale. Des mutations du gène codant la protéine TDP43 ont été directement associées à la SLA familiale, mais une accumulation cytoplasmique anormale de TDP43 a également été observée chez 97 % de tous les patients atteints de SLA. La PSP appartient à la famille des tauopathies, dans lesquelles la protéine Tau associée aux microtubules s'accumule et s'agrège, entraînant la formation d'enchevêtrements caractéristiques et une dégénérescence neurofibrillaire. Des dépôts de TDP43 dans le cytoplasme ont été détectés dans certains cas de PSP. À ce jour, la stratégie « une cible, une arme » s'est avérée difficile à mettre en oeuvre pour trouver un agent thérapeutique contre ces maladies. Parmi les mécanismes pathologiques communs, le stress oxydatif cellulaire, l'inflammation et l'accumulation de protéines mal repliées forment des voies interconnectées. Le véritable défi consiste à découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour briser ce cercle vicieux. Nous avons récemment découvert que l'activation de la voie de signalisation du facteur nucléaire érythroïde 2 (NRF2) pouvait partiellement répondre à cet objectif, car NRF2 possède un profil multicible contrôlant la défense antioxydante et l'inflammation. Dans le cadre du présent projet, nos objectifs consistent à développer de nouveaux agents combinant différentes molécules actives en un seul composé hybride, afin d'activer la cascade NRF2 tout en renforçant son effet anti-inflammatoire. Afin de renforcer leurs propriétés anti-inflammatoires, les composés hybrides ont également été conçus pour bloquer le récepteur Toll-like 4 (TLR4).
Les points suivants seront abordés :
(1) Nous caractériserons l'altération potentielle des cascades de signalisation NRF2 et TLR4 dans la SLA et la PSP sur des modèles chez le poisson zèbre. L'analyse sera réalisée par RT-qPCR et western blot
(2) Nous comparerons les bénéfices potentiels i) des composés hybrides mis au point dans le cadre de notre collaboration avec des groupes de chimie et ii) de chaque composant qui active uniquement NRF2 ou bloque TLR4. Ainsi nous pourrons évaluer la plus-value qu'offre des molécules hybrides. Les effets seront examinés sur les déficits locomoteurs ainsi que sur l'axonopathie chez le poisson zèbre.
(3) Nous confirmerons que les composés bénéfiques activent les défenses contre les ROS et l'inflammation dans les conditions pathologiques sur les modèles chez le poisson zèbre de la SLA et PSP
(4) Afin de déterminer si les composés hybrides sont également bénéfiques dans un « modèle humain », nous analyserons leurs effets sur des neurones humains dérivés de iPSCs, issues de patients atteints de SLA ou PSP. Comme contrôles, nous utiliserons des lignées IPSCs isogéniques corrigées afin de s'affranchir de tout biais. Grâce à la plateforme IPS neuronale et organoïde de Montpellier, les IPSCs seront différenciées en neurones.
i) Nous confirmerons si la cascade NRF2 et la voie TLR4 sont altérées ou non dans les neurones humains dérivés des iPSCs.
ii) Nous étudierons l'impact des composées hybrides sur la survie des neurones et la longueur des neurites. L'impact sur la fonction mitochondriale sera également évalué. Finalement, pour avoir une vue d'ensemble des voies de signalisation dérégulées qui sont restaurées par les composés hybrides dans un contexte de « modèle humain », nous effectuerons une analyse non-biaisée du transcriptome.

Ce projet de thèse permettra d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la SLA et la PSP.

Nous avons récemment identifié des composés thérapeutiques dont nous souhaitons renforcer les effets bénéfiques pour lutter contre les protéinopathies TDP43

Injection d'embryons de poisson-zèbres, étude du comportement sur les modèles poisson-zèbres, western blot, immunocytochimie, biologie cellulaire et moléculaire, seahorse analyseur, culture cellulaire, utilisation de Rstudio.

Etudiant/Etudiante en Master 2 ayant une expérience de la culture cellulaire et/ou l'utilisation de modèle poisson zèbre.
La maitrise de Rstudio sera appréciée