Thèse Étude du Rôle des Voies Lysosomales dans la Dissémination de la Protéine Tau au Cours du Développement de la Maladie d'Alzheimer H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
Direction de la thèse : Julien VILLENEUVE ORCID 0000000254301680
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les maladies neurodégénératives (MNs) telles qu'Alzheimer et Parkinson sont caractérisées par l'accumulation dans le système nerveux central, de protéines mal repliées et agrégées comme les protéines Tau et alpha-synucléine. Ces protéines pathogènes se propagent d'une cellule à l'autre, ce qui contribue à la progression de la maladie (1,2). Par conséquent, découvrir les mécanismes sous-jacents à leur transmission intercellulaire est d'une importance capitale.
Récemment, nous avons démontré que les lysosomes ont un rôle essentiel dans la propagation de Tau via leur exocytose. Un défi majeur consiste donc désormais à comprendre comment les lysosomes acquièrent des propriétés de sécrétion et de transporteur, favorisant la dissémination de la protéine Tau.
Pour cela, premièrement, notre projet vise à découvrir les facteurs qui permettent de convertir les lysosomes en organelles capables de fusionner avec la membrane plasmique, ainsi que d'identifier les acteurs impliqués à chaque étape du trafic de la protéine Tau. Deuxièmement, nous étudierons le rôle des facteurs identifiés dans des neurones différenciés à partir d'iPSCs et des modèles in vivo chez la drosophile. Enfin, nous testerons les fonctions sécrétoires des lysosomes chez les patients atteints de MNs. Pour cela, les niveaux de plusieurs facteurs lysosomaux seront évalués dans le liquide cérébro-spinal de patients dans l'objectif d'identifier de nouveaux biomarqueurs pour les MNs.
Notre projet pourrait donc conduire à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de marqueurs diagnostiques, ouvrant la voie à des stratégies innovantes pour prévenir ou ralentir la progression des MNs.

Notre hypothèse de travail est qu'en réponse à un stress protéotoxique et plus spécifiquement dans des conditions associées à la propagation de protéines toxiques, les lysosomes peuvent être détournés de leur fonction dégradatives pour acquérir des propriétés de transport et de sécrétion (3). Conformément à ce modèle de travail, des études récentes ont démontré que l'apparition et le développement de plusieurs maladies neurodégénératives est associé à un défaut des propriétés de dégradation des lysosomes (4-6). Nos données préliminaires suggèrent qu'en contrepartie, les lysosomes peuvent acquérir de nouvelles propriétés et devenir un compartiment intracellulaire essentielle pour la dissémination de la protéine Tau. Un défi majeur consiste donc à comprendre comment les lysosomes peuvent être convertis en compartiments sécrétoires. Au carrefour de nombreux défis, ce projet permettra des avancées importantes dans la compréhension de mécanismes fondamentaux qui pourront être ensuite exploités pour des applications biomédicales.

Le projet de thèse aura pour objectif de poursuivre les 3 axes de recherche suivants :
1-Découvrir les facteurs qui permettent de convertir les lysosomes en organelles capables de fusionner avec la membrane plasmique, contribuant ainsi à la dissémination de la protéine Tau. Nous étudierons tout particulièrement le rôle de la protéine APP et du peptide amyloïde beta dans cette conversion. Une analyse protéomique par spectrométrie de masse à partir de lysosomes purifiés sera également réalisée.
2-Etudier le rôle des facteurs identifiés dans des neurones différenciés à partir d'iPSCs et dans des modèles in vivo chez la drosophile.
3-Tester les fonctions sécrétoires des lysosomes chez les patients atteints de maladies neurodégénératives.

-Connaissance des concepts de génétique, biologie moléculaire, biologie cellulaire et biochimie nécessaire.
-Intérêt pour les mécanismes impliqués dans la compartimentation intracellulaire, le transport protéique et membranaire, et les processus de neurodégénération