Thèse Décoder les Interactions Épithélio-Immunitaires à l'Aide d'Organoïdes Pulmonaires Humains Dérivés d'Ipsc et de Plateformes Organ-On-Chip H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires
Direction de la thèse : Saïd ASSOU ORCID 0000000164487995
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les maladies respiratoires inflammatoires et auto-immunes, telles que la BPCO, l'asthme ou la sclérodermie, résultent de dysfonctionnements complexes entre l'épithélium bronchique et le système immunitaire. Longtemps perçu comme une barrière passive, l'épithélium joue un rôle central dans l'initiation et la modulation des réponses immunitaires. Le manque de modèles humains pertinents limite cependant la compréhension de ces interactions. Le projet de thèse vise à développer des modèles in vitro innovants basés sur des organoïdes pulmonaires dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), reproduisant l'architecture et la diversité cellulaire de l'épithélium bronchique. Intégrés dans des dispositifs organ-on-chip, ces organoïdes permettront de recréer un microenvironnement dynamique avec flux et contraintes mécaniques, pour étudier les interactions avec des cellules immunitaires clés en contexte sain ou pathologique. Grâce à une approche multi-omique à haute résolution (transcriptomique single-cell et spatiale, protéomique, Ribo-seq) le projet cartographiera les réseaux moléculaires gouvernant la communication épithélio-immunitaire. Les gènes et voies candidats seront validés par édition génomique CRISPR/Cas9 pour comprendre comment l'épithélium contrôle l'activation immunitaire et les réponses inflammatoires. À l'interface de la biologie des cellules souches, de l'immunologie et de la bio-ingénierie, ce projet de thèse entend révéler de nouveaux mécanismes, biomarqueurs et cibles thérapeutiques, offrant des perspectives innovantes pour le traitement des maladies pulmonaires inflammatoires et auto-immunes.

L'épithélium n'est pas seulement une barrière physique : il joue un rôle central dans l'orchestration des réponses immunitaires. Dans les maladies respiratoires (BPCO, asthme, sclérodermie, lupus), des dysfonctionnements dans la communication entre cellules épithéliales et immunitaires entraînent des réponses inflammatoires inappropriées ou une évasion immunitaire. Cependant, les modèles humains pertinents pour étudier ces interactions restent limités. Les organoïdes dérivés d'iPSC, combinés aux plateformes organ-on-chip, offrent la possibilité de recréer un microenvironnement physiologique dynamique et de suivre en temps réel le comportement des cellules immunitaires au contact de l'épithélium

- Développer des modèles in vitro humains innovants (organoïdes épithéliaux iPSC + organ-on-chip) reproduisant la diversité cellulaire et les fonctions de l'épithélium.
- Étudier la communication et la régulation des réponses immunitaires par différents types de cellules immunitaires au contact de l'épithélium.
- Identifier les signatures moléculaires et les voies clés impliquées dans l'activation, la tolérance ou l'évasion immunitaire.
- Valider fonctionnellement les gènes et voies candidates par édition génomique CRISPR/Cas9 pour comprendre leur rôle dans l'interaction épithélio-immunitaire.
- Fournir une base pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les interactions épithélio-immunitaires, notamment en contexte tumoral ou inflammatoire.

- Modélisation in vitro : génération d'organoïdes épithéliaux dérivés d'iPSC (pulmonaires) intégrés à des plateformes organ-on-chip pour simuler les contraintes mécaniques et le microenvironnement tissulaire.
- Co-culture immunitaire : exposition des organoïdes à différents types de cellules immunitaires (NK, lymphocytes T, macrophages) pour étudier la surveillance et la réponse immunitaire.
- Analyses multi-omiques :
* Transcriptomique single-cell et spatiale pour cartographier les interactions moléculaires.
* Protéomique (LC-MS/MS, Olink) pour identifier les changements dans les profils protéiques, incluant les voies immunitaires et la différenciation cellulaire.
* Ribo-seq pour comprendre la régulation post-transcriptionnelle.
- Validation fonctionnelle : utilisation de CRISPR/Cas9 pour knockout ou modifier des gènes candidats dans les organoïdes et les cellules immunitaires afin d'étudier leur rôle dans la communication épithélio-immunitaire.
- Intégration des données : analyse bioinformatique pour relier les données transcriptomiques et protéomiques et identifier les réseaux clés régulant les interactions.

Le candidat doit être titulaire d'un master 2 ou équivalent avec un intérêt pour la biologie cellulaire et l'innovation technique. Des connaissances de base en biologie cellulaire sont nécessaires. Des notions idéalement en culture cellulaire et en physiologie pulmonaire seraient un plus mais pas obligatoires. Doté de capacités d'intégration et d'un esprit de collaboration, le candidat devra interagir avec une équipe de chercheurs, de post-docs et d'étudiants en master. Ainsi, un bon niveau d'anglais (parlé, lu et écrit) est indispensable pour assurer l'intégration du candidat mais aussi la veille scientifique, la présentation des données et le suivi du projet. De plus, le candidat doit présenter de grandes capacités d'adaptation et d'autonomie par rapport au travail proposé.