Thèse Caractérisation et Modifications de Nouveaux Phages à Usage Thérapeutique Contre les Variants Lisses et Rugueux de Mycobacterium Abscessus H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IRIM - Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier
Direction de la thèse : Laurent KREMER ORCID 0000000266044458
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Mycobacterium tuberculosis demeure aujourd'hui l'un des agents pathogènes humains les plus meurtriers, notamment en raison de l'émergence de souches multirésistantes aux antibiotiques et de l'efficacité limitée du vaccin BCG. Toutefois, dans plusieurs pays industrialisés, les infections dues aux mycobactéries non tuberculeuses (MNT) dépassent désormais la tuberculose en termes de prévalence. Parmi ces MNT, Mycobacterium abscessus (Mabs) est une espèce à croissance rapide, particulièrement résistante aux traitements antibiotiques conventionnels. Elle est responsable d'infections pulmonaires sévères chez des patients atteints de pathologies respiratoires chroniques, en particulier chez les personnes souffrant de mucoviscidose.

En raison de sa résistance intrinsèque à de nombreux antibiotiques et de la fréquence élevée des rechutes après traitement, les infections pulmonaires à Mabs restent extrêmement difficiles à éradiquer. Plusieurs études compassionnelles récentes, combinant l'utilisation de mycobactériophages et d'antibiotiques chez des patients atteints de mucoviscidose infectés par Mabs, ont montré une amélioration significative de l'état de santé général chez certains patients. Cependant, les phages thérapeutiques actuellement décrits ciblent uniquement les formes rugueuses (R) de Mabs et ne permettent donc pas de traiter les infections provoquées par les formes lisses (S).

Dans ce contexte, nous proposons d'isoler dans l'environnement, de caractériser et de modifier génétiquement de nouveaux bactériophages capables de lyser à la fois les formes R et S de Mabs, puis d'évaluer leur spectre d'activité sur un panel de souches cliniques de Mabs ainsi que d'autres MNT. Ce projet inclura également l'étude des interactions précoces entre ces phages et Mabs, notamment par la caractérisation de leurs récepteurs bactériens. A terme, ces travaux devraient contribuer à élargir le répertoire de phages thérapeutiques disponibles et ainsi permettre aux patients infectés par la forme S de Mabs de bénéficier d'un traitement par phagothérapie.

L'étudiant(e) sera encadré(e) et accompagné(e) quotidiennement sur les aspects techniques et scientifiques du projet. Nous nous engageons à lui transmettre notre expertise afin de lui permettre de mener à bien ses travaux de recherche. Il/elle aura également l'opportunité de présenter régulièrement ses résultats devant les membres de l'équipe ainsi que devant les équipes de recherche partenaires du consortium.

Nous recherchons un(e) candidat(e) particulièrement motivé(e), curieux(se), rigoureux(se), doté(e) d'un bon sens de la communication et capable de travailler efficacement en équipe.

Les infections pulmonaires causées par Mycobacterium abscessus sont en constante augmentation et demeurent extrêmement difficiles à éradiquer, conduisant fréquemment à des échecs thérapeutiques. Dans ce contexte, le développement de nouvelles alternatives à l'antibiothérapie apparaît indispensable. Ce projet de thèse s'inscrit dans la continuité d'un programme de recherche déjà mené au sein de l'équipe, qui a permis de caractériser le récepteur de mycobactériophages thérapeutiques chez M. abscessus.
Le projet aura pour objectifs de :
i) isoler dans l'environnement, caractériser et manipuler génétiquement de nouveaux mycobactériophages actifs contre M. abscessus et d'autres mycobactéries non tuberculeuses ;
ii) identifier et caractériser les récepteurs impliqués dans la reconnaissance phagique afin de mieux comprendre les interactions précoces entre mycobactériophages et mycobactéries, nécessaires à l'établissement de l'infection phagique et à la lyse bactérienne.
À plus long terme, ces travaux devraient contribuer à élargir le répertoire de phages à visée thérapeutique, en ouvrant notamment la possibilité de traiter des patients infectés par des variants lisses (S) de M. abscessus.

D'un point de vue fondamental, les résultats issus de ce projet devraient améliorer l'état de nos connaissances concernant la diversité ainsi que les événements précoces et tardifs du processus infectieux mis en place par les mycobactériophages. D'un point de vue médical, les résultats issus de ces études pourraient également déboucher, sur la mise en place d'approches alternatives à l'antibiothérapie classique pour le traitement des infections pulmonaires à M. abscessus.

L'étude visera à caractériser plusieurs bactériophages et à évaluer leur spectre d'hôte à l'aide d'une collection de souches cliniques comprenant des variants lisses (S) et rugueux (R) de Mycobacterium abscessus, ainsi que d'autres espèces de mycobactéries. La sélectivité et l'efficacité de lyse de ces phages seront analysées de manière détaillée, à la fois en absence et en présence d'antibiotiques, afin d'identifier d'éventuels effets synergiques entre phagothérapie et antibiothérapie.

Des mutants résistants à un ou plusieurs de ces phages seront ensuite sélectionnés à partir d'une souche initialement sensible. L'analyse génomique de ces mutants permettra d'identifier les gènes impliqués dans la résistance aux phages et, potentiellement, les récepteurs bactériens impliqués dans la reconnaissance phagique.

Cette étude comprendra également la construction de mutants de M. abscessus dépourvus des gènes codant ces récepteurs (ou d'autres gènes impliqués dans la résistance aux phages). Le comportement de ces mutants sera ensuite étudié dans différents modèles d'infection, notamment dans des macrophages et dans l'embryon de poisson-zèbre, deux modèles bien établis et maîtrisés au sein de l'équipe.

Enfin, l'étudiant(e) recruté(e) pourra également, s'il/elle le souhaite, collaborer avec d'autres équipes impliquées dans le projet, notamment dans les domaines de la biologie structurale et de l'expérimentation animale (modèles murins d'infection), en France et à l'étranger.

Master 2 ou Equivalent (Diplôme d'ingénieur/pharmacien/médecin)
Notions en bactériologie requises. Des connaissances en biologie moléculaires et bioinformatique sont un atout supplémentaire.