Thèse Modélisation Mathématique Mésoscopique de la Persistance Bactérienne H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : I2S - Information, Structures, Systèmes
Laboratoire de recherche : LPHI - Laboratory of Pathogens and Host Immunity
Direction de la thèse : Ovidiu RADULESCU
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-04T23:59:59

Ce projet de thèse vise à développer un cadre de modélisation mathématique mésoscopique pour comprendre les mécanismes responsables de la persistance des infections bactériennes.
Les infections chroniques causées par des pathogènes tels que Salmonella, Pseudomonas et Achromobacter résultent d'interactions complexes entre populations bactériennes, cellules immunitaires et environnement tissulaire.
Un enjeu majeur est de décrypter ces dynamiques multi-échelles et d'intégrer des données expérimentales hétérogènes afin d'identifier les déterminants de la persistance.

Le projet s'inscrit dans le cadre du réseau interdisciplinaire Nexus, combinant approches expérimentales et modélisation mathématique pour analyser l'hétérogénéité des réponses de l'hôte.
L'objectif principal est de développer et analyser trois modèles mésoscopiques spécifiques aux pathogènes, permettant d'identifier à la fois des mécanismes communs et des spécificités liées à chaque bactérie.

La méthodologie repose sur des équations aux dérivées partielles (EDP) structurées intégrant simultanément des variables spatiales (échelle tissulaire) et des variables internes (échelle cellulaire).
À l'échelle tissulaire, les modèles décrivent l'hétérogénéité des tissus, les gradients de pathogènes et de cellules immunitaires, ainsi que des phénomènes tels que la chimiotaxie et la communication intercellulaire.
À l'échelle cellulaire, des variables internes représentent la polarisation des macrophages (continuum M1-M2), leurs états d'activation, ainsi que les dynamiques bactériennes (réplication ou dormance).

Les modèles seront calibrés à partir de données transcriptomiques et d'imagerie issues de collaborations expérimentales. Les données transcriptomiques permettront d'identifier les gènes et réseaux de régulation
impliqués dans la réponse immunitaire et la persistance bactérienne, tandis que les données de microscopie fourniront des informations quantitatives sur la dynamique des populations bactériennes et des macrophages in vivo.
Des approches d'apprentissage automatique seront utilisées pour l'estimation des paramètres et la confrontation des modèles aux données.

Un défi central réside dans la forte dimensionnalité des modèles obtenus. Pour y répondre, des méthodes numériques avancées seront développées, combinant différences finies, approches pseudo-spectrales et méthodes
probabilistes basées sur des systèmes de particules sans maillage. Des techniques d'analyse de sensibilité et de réduction de modèles permettront d'identifier les paramètres clés et les mécanismes essentiels.

Les résultats attendus incluent le développement d'un cadre de modélisation unifié intégrant la polarisation des macrophages et l'hétérogénéité bactérienne, ainsi que la capacité à tester in silico des scénarios liés
à la persistance, à la modulation de la réponse immunitaire et aux rechutes. Ce travail contribuera à une meilleure compréhension des infections persistantes et ouvrira la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

La thèse de doctorat proposée s'inscrit dans le cadre du réseau Nexus, qui regroupe 5 chercheurs et 3 doctorants travaillant sur un thème commun :
« L'EXposome microbien et les facteurs déterminants des infections persistantes chez l'homme :
une approche interdisciplinaire pour comprendre l'interaction entre les pathogènes bactériens d'origine environnementale et zoonotique et le système immunitaire inné de l'hôte. »

Le projet Nexus intègre des approches expérimentales et utilise la modélisation mathématique pour décomposer l'hétérogénéité des réponses de l'hôte et mettre en lumière
la dynamique des processus qui déterminent l'établissement d'infections humaines persistantes.
Les infections chroniques causées par des bactéries telles que Salmonella, Pseudomonas, Achromobacter et Burkholderia peuvent être modélisées comme des systèmes dynamiques
décrivant les interactions entre les populations bactériennes, les cellules immunitaires et leur environnement, conduisant à une persistance à long terme. Les techniques
expérimentales récentes fournissent des ensembles de données vastes et hétérogènes à différentes échelles.

Un enjeu majeur consiste à intégrer ces données dans des modèles mathématiques cohérents afin d'identifier les mécanismes sous-jacents et d'inférer des relations causales.
Dans cette thèse, nous développerons des modèles d'équations aux dérivées partielles structurées de la persistance bactérienne.
Un défi particulier, tant pour la simulation que pour l'apprentissage automatique, réside dans la grande dimension de ces équations,
qui entraîne l'échec des méthodes numériques basées sur des maillages et nécessite le développement de nouvelles approches.

L'objectif de ce projet est de développer et analyser trois modèles mésoscopiques spécifiques aux pathogènes (Salmonella, Pseudomonas, Achromobacter)
afin d'identifier les mécanismes communs et spécifiques, responsables de la persistance.

The objective of this project is to develop and analyse three pathogen-specific mesoscale models (Salmonella, Pseudomonas, Achromobacter)
to identify common and pathogen-specific mechanisms driving persistence.

Les cellules hôtes infectées et immunitaires, ainsi que les populations bactériennes, seront décrites par des EDP structurées (Hodgkinson et al. 2018), où :

1. À l'échelle tissulaire, les variables spatiales capturent l'hétérogénéité des tissus, les gradients de pathogènes et de cellules immunitaires, l'agrégation, la chimiotaxie et la communication intercellulaire (Eftimie et al. 2016).

2. À l'échelle cellulaire, des variables internes décrivent la polarisation des macrophages (continuum M1-M2), les états d'activation, ainsi que la réplication bactérienne ou la dormance (Day et al. 2009 ; Leiba et al. 2024 ; Pham et Monack 2023).
Les données transcriptomiques déjà disponibles pour Salmonella typhimurium et Burkholderia cenocepacia, à deux moments - un stade précoce (avant la persistance) et un stade persistant - seront utilisées pour construire un modèle dynamique moléculaire de la polarisation des macrophages chez l'hôte, représentant la dynamique des variables internes du modèle mésoscopique.
Une procédure similaire sera mise en oeuvre pour Pseudomonas aeruginosa et Achromobacter, à partir de données générées par les partenaires.
Les données transcriptomiques permettront d'identifier les gènes différentiellement exprimés et leurs interactions. Nous nous concentrerons sur les gènes et réseaux de régulation responsables de la réponse de l'hôte à l'infection.
Les modifications de signalisation et de métabolisme seront intégrées au modèle comme effets des changements d'expression génique.

3. Des caractéristiques spécifiques aux pathogènes (par exemple la survie intracellulaire de Salmonella, la formation d'agrégats et la résistance adaptative chez Pseudomonas, ou la persistance dépendante de la souche chez Achromobacter) seront intégrées à partir d'observations microscopiques chez des poissons-zèbres infectés.
Les images de microscopie seront produites à différents temps et permettront de quantifier les bactéries à l'intérieur et à l'extérieur des macrophages, leurs taux de réplication, ainsi que l'évolution de la population de macrophages infectés.
Les paramètres du modèle seront estimés directement et/ou optimisés par apprentissage automatique en comparant les données et les prédictions du modèle.

4. Les variables spatiales et internes seront intégrées dans des modèles d'EDP structurées de la persistance, en utilisant une méthodologie fondée sur une extension de l'équation de Liouville aux systèmes non conservatifs (Hodgkinson et al. 2018).
Ces EDP structurées permettront d'intégrer les échelles tissulaire et cellulaire dans un modèle mésoscopique.

5. En raison de la forte dimensionnalité des modèles obtenus, les développements numériques incluront des méthodes aux différences finies, complétées par des approches pseudo-spectrales (collocation)
et probabilistes basées sur des systèmes de particules sans maillage (meshfree) pour les problèmes de grande dimension.

6. Des analyses de sensibilité et des méthodes de réduction de modèle seront utilisées afin d'identifier les paramètres pertinents et les composantes essentielles du modèle (Desoeuvres et al. 2024 ; Gasparyan et al. 2025).

Host infected and immunity cells, and bacterial populations will be described by structured PDEs (Hodgkinson et al 2018), where:
1. At a tissue level, spatial variables capture tissue heterogeneity, gradients of pathogens and immune cells, aggregation, chemotaxis and cell-cell communication (Eftimie et al 2016).

2. At a cell level, internal variables describe macrophage polarization (M1-M2 continuum), activation states, and bacterial replication or dormancy (Day et al 2009, Leiba et al 2024, Pham and Monack 2023).
Already available transcriptomic data for Salmonella typhimurium, Burkholderia cenocepapcia, at two time points - early time point (before persistence) and persistent stage - will be used for
building a molecular dynamical model of macrophage polarisation in the host, representing the internal variables dynamics of the mesoscale model.
A similar procedure will be implemented for Pseudomonas aeruginosa and Achromobacter, using data generated by partners.
Transcriptomic data will identify differentially expressed genes and their interactions. We will focus on genes and regulatory networks responsible for the host response to infection.
Signaling and metabolism changes will be included in the model as effects of changes in the gene expression.

3. More pathogen-specific features (e.g. intracellular survival of Salmonella, aggregate formation and adaptive resistance in Pseudomonas, strain-dependent persistence in Achromobacter)
will be incorporated using microscopy observations in infected zebrafish. The microscopy images will be produced at different timepoints and will allow quantification of bacteria
inside and outside macrophages, their replication rates, as well as evolution of the population of infected macrophages. Model parameters will be estimated directly and/or will
be optimized by machine learning comparing data and model predictions.

4. Spatial and internal variables will be integrated in structured PDE models of persistence using a methodology based on extension of Liouville's equation to non-conservative systems (Hodgkinson et al 2018).
These structured PDEs will integrate the tissue and cell levels into a mesoscale model.

5. Due to the high dimensionality of the resulting models, numerical developments will include finite-difference methods complemented by pseudospectral (collocation)
and probabilistic approaches based on (meshfree) particle systems for higher-dimensional problems.

6. Sensitivity analysis and model reduction methodology will be used to identify sensible model parameters and essential components (Desoeuvres et al 2024, Gasparyan et al 2025).

Compétences essentielles
-Solide formation en mathématiques appliquées, biologie mathématique ou modélisation computationnelle.
-Expérience avec les équations aux dérivées partielles (EDP) et les systèmes dynamiques.
-Compétences en programmation (Python, MATLAB ou équivalent).
-Intérêt pour la modélisation quantitative des systèmes biologiques.
-Capacité à travailler avec des données interdisciplinaires (omiques et imagerie).

Compétences souhaitables
-Expérience en :
oModèles de populations structurées,
oModélisation multi-échelle,
oAnalyse numérique des EDP,
oApprentissage automatique pour l'inférence de paramètres,
oCalibration de modèles et analyse de sensibilité.
-Connaissances en biologie des systèmes, immunologie ou interactions hôte-pathogène.
-Expérience dans le traitement de données transcriptomiques ou d'imagerie.
-Excellentes compétences en rédaction scientifique et en communication.

Financement NEXUS pour 4 ans. Candidature sur ADUM et aussi NEXUS. Pour NEXUS envoyez un dossier complet (CV, relevés de notes et noms de deux référents) avant le 4 mai aux co-directeurs de thèse par e-mail, avec pour objet : « Candidature NEXUS ».