Thèse Heterogeneite Metabolique Spatiale et Interactions avec le Microenvironnement dans les Gliomes de Bas Grade au Cours de la Progression Tumorale H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
Direction de la thèse : Lucille STUANI ORCID 000000016116981X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les gliomes de bas grade mutés pour IDH sont des tumeurs infiltrantes caractérisées par une évolution lente mais inéluctable vers des formes plus agressives. Cette progression s'accompagne de profondes reprogrammations métaboliques et épigénétiques, dont les déterminants spatiaux et les interactions avec le microenvironnement tumoral restent encore largement méconnus.
L'objectif de ce projet est de caractériser l'hétérogénéité métabolique spatiale des gliomes IDH mutés au cours de leur progression, en s'appuyant sur une cohorte unique d'échantillons appariés de patients (tumeurs de grade 2 et récidives en grade 3). Ces échantillons, disponibles sous forme de blocs FFPE, permettront une analyse longitudinale intra-patient de l'évolution tumorale.
Le projet reposera sur l'utilisation de technologies de pointe en biologie spatiale, notamment la transcriptomique spatiale à haute résolution (Xenium) et l'imagerie par cytométrie de masse (Hyperion), afin de cartographier les états cellulaires, les programmes métaboliques et les interactions avec le microenvironnement dans leur contexte tissulaire.
Une attention particulière sera portée à l'intégration de ces données multimodales afin d'identifier des sous-populations tumorales et des niches microenvironnementales associées à la progression. Selon le profil du candidat ou de la candidate, le projet pourra inclure une composante importante d'analyse computationnelle (intégration de données spatiales, analyses multi-omiques) ainsi que des aspects expérimentaux liés à la génération et validation des données sur modèles cellulaires et organoïdes.
Ce travail permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la progression des gliomes IDH mutés et d'identifier de potentielles vulnérabilités métaboliques et interactions clés avec le microenvironnement.

Low-grade gliomas harboring IDH mutations are diffuse and infiltrative brain tumors characterized by slow growth but an almost inevitable progression toward higher-grade malignancies. Despite recent therapeutic advances, including IDH inhibitors, the mechanisms driving this malignant transformation remain poorly understood.
IDH mutations induce profound metabolic rewiring, notably through the production of the oncometabolite 2-hydroxyglutarate, which in turn affects epigenetic regulation and cellular differentiation. However, these alterations are not uniform across the tumor. Increasing evidence highlights the existence of significant intratumoral heterogeneity, both at the cellular and molecular levels.
Importantly, this heterogeneity is spatially organized and shaped by interactions with the tumor microenvironment. Yet, most studies to date have relied on bulk or dissociated approaches, thereby losing critical spatial information. As a result, the spatial organization of metabolic programs and their role in glioma progression remain largely unexplored.
Understanding how metabolic and cellular heterogeneity is structured within the tumor, and how it evolves during progression, is essential to identify key mechanisms of malignant transformation and potential therapeutic vulnerabilities.

The objectives of this project are:
1/ To characterize the spatial organization of tumor and microenvironmental cell populations during glioma progression: This objective aims to map the cellular architecture of IDH-mutant gliomas across grades, using spatial transcriptomics (Xenium) and imaging mass cytometry (Hyperion). Particular attention will be paid to identifying tumor cell states and microenvironmental cell populations, as well as their spatial distribution and organization within the tissue.
2/ To Define spatial metabolic programs and their evolution during tumor progression: This objective will focus on identifying metabolic states and pathways associated with distinct tumor regions and cell populations. By integrating spatial transcriptomic and proteomic data, the project will investigate how metabolic programs are distributed within the tumor and how they evolve between grade 2 and grade 3 lesions.
3/ To identify tumor-microenvironment interactions associated with progression and functionally validate key mechanisms: The aim of this objective is to uncover spatially defined interactions between tumor cells and their microenvironment that may contribute to disease progression. Multimodal data integration will be used to identify cellular neighborhoods and interaction networks associated with more aggressive tumor states. Selected candidates will then be functionally explored using relevant experimental models.

The project will leverage a unique cohort of paired FFPE samples from patients with IDH-mutant oligodendrogliomas, including primary grade 2 tumors and matched grade 3 recurrences. This longitudinal design will enable intra-patient analysis of tumor progression. Access to well-annotated clinical samples and expertise in histopathological annotation (co-direction by Pr Valérie Rigau) will ensure robust sample selection and spatial interpretation.
Spatially resolved multi-omics approaches will be implemented, combining:
High-resolution spatial transcriptomics (Xenium)
Imaging mass cytometry (Hyperion)
Both technologies are available at IRCM, ensuring direct access to state-of-the-art platform (SIMCaT) and facilitating efficient data generation. Established imaging mass cytometry panels targeting metabolic and epigenetic pathways, as well as tumor and microenvironmental cell markers, are already available and have been validated in low-grade glioma samples in Dr Laurent Le Cam team.
For spatial transcriptomics, a targeted panel of approximately 500 genes will be used, focusing on key pathways related to metabolism, cell identity, and microenvironmental interactions. This panel has been partially predefined and may be further refined during the course of the project.
These approaches will allow the simultaneous characterization of cellular states, metabolic programs, and microenvironmental components within their spatial context.
Data analysis will rely on advanced computational methods for spatial data processing, integration, and interpretation, supported by strong expertise available within the laboratory, through the SIMCaT platform and via dedicated collaboration with Dr Eloïse Berson, Junior Professor Chair (Multimodal deep learning in neuroscience, neurodegenerative diseases, and clinical data; Mines Paris). This will include cell type annotation, identification of spatial domains and cellular neighborhoods, inference of metabolic pathway activity, and multimodal data integration.
In addition, selected hypotheses emerging from spatial analyses may be validated using complementary experimental approaches, including histological validation in extended patient cohorts and, when feasible, functional assays in relevant model systems.
The student will have access to several core facilities at IRCM, Montpellier Biocampus and through external collaborations. Key findings may be validated using complementary approaches, including histopathological analyses on extended patient cohorts and, when relevant, in vivo models such as patient-derived xenografts or cell line-based systems.

Nous recherchons un(e) doctorant(e) très motivé(e) pour rejoindre un programme de recherche en plein développement visant à caractériser l'hétérogénéité métabolique spatiale dans les gliomes IDH mutés. Le/la candidat(e) sera intégré(e) dans un environnement de recherche collaboratif et interdisciplinaire, et devra faire preuve d'un bon esprit d'équipe ainsi que d'une capacité à interagir avec des chercheurs aux expertises variées.
Le/la doctorant(e) travaillera en étroite interaction avec l'équipe d'accueil et des collaborateurs cliniciens, bénéficiant d'expertises complémentaires en métabolisme du cancer, biologie spatiale et anatomopathologie. Le projet combinera génération de données spatiales, analyses computationnelles et approches de validation, offrant un cadre de formation complet à l'interface entre expérimental et data science.
Nous recherchons en priorité des candidats intéressés par des approches interdisciplinaires, à l'aise avec l'analyse de données et souhaitant également s'impliquer dans la génération et l'interprétation de données expérimentales. Les profils ayant une formation en biologie computationnelle, bioinformatique ou analyse de données, ainsi que ceux issus d'un parcours plus expérimental avec un fort intérêt pour l'analyse de données, sont encouragés à postuler.
Des connaissances en biologie du cancer, métabolisme ou épigénétique seraient appréciées mais ne sont pas indispensables. Une forte motivation, de la curiosité et une volonté d'apprendre sont essentielles.