Thèse Inhibition de la Sumoylation Comme Nouvelle Stratégie Anticancéreuse dans les Hémopathies Malignes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
Direction de la thèse : Olivier COUX ORCID 0000000184553849
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

SUMO (-1, -2 et -3) forment un groupe de modificateurs post-traductionnels appartenant à la grande famille de l'ubiquitine. Ils sont conjugués de manière covalente et réversible à d'autres protéines (> 6000 cibles identifiées) dans un processus appelé SUMOylation qui implique notamment 2 enzymes essentielles appelées SUMO-E1 et Ubc9.
La conjugaison de SUMO à de très nombreuses protéines intracellulaires cibles modifie leur fonction et leur devenir en permettant le recrutement de protéines effectrices possédant un ou des motif(s) SIM (SUMO-Interacting Motif). Ainsi, la SUMOylation est impliquée dans la régulation de la plupart des processus cellulaires, et en particulier dans la régulation de l'expression des gènes [1]. En conséquence, des dérégulations des voies de SUMOylation sont associées à de nombreuses pathologies, notamment les troubles neurologiques (Alzheimer, Parkinson, Huntington) et métaboliques (diabète), la réponse aux infections virales et bactériennes, et le cancer [3].

Notre équipe a montré que la SUMOylation est une cible thérapeutique intéressante dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), qui sont des tumeurs hématologiques complexes et cliniquement difficiles à traiter, dans lesquelles les cellules leucémiques restent bloquées à des stades intermédiaires de différenciation au lieu de se différencier en constituants sanguins normaux. En effet, nous avons montré que la SUMOylation joue un rôle clé dans la résistance des LAM aux thérapies actuellement utilisées en clinique [4-6], et que l'inhibition de la SUMOylation induit l'apoptose de diverses lignées cellulaires LAM et d'échantillons de patients in vitro, avec une toxicité minimale sur les cellules normales [7,8]. En conséquence, inhiber la SUMOylation apparaît comme une approche prometteuse dans le traitement thérapeutique des LAMs et probablement d'autres cancers.

L'objectif de ce projet est donc de mettre au point un nouveau type d'inhibiteurs de la SUMOylation, d'intérêt à la fois fondamental et thérapeutique, qui pourraient être utilisés comme outils de recherche pour mieux comprendre les multiples rôles de la SUMOylation, et à terme comme médicaments anti-cancéreux. Ces molécules, qui permettent d'inactiver de manière irréversible l'enzyme UBC9, sont développées en étroite collaboration avec des chimistes (groupe de Muriel Amblard, IBMM Montpellier). Un premier inhibiteur de ce type a été testé avec succès.

Dans le cadre du travail de thèse, il s'agira de :
(i) tester in vitro de nouveaux inhibiteurs du même type, afin d'identifier des molécules plus affines et plus spécifiques ;
(ii) analyser la pénétration de ces molécules dans des cellules LAM en culture, et leur capacité à inhiber la SUMOylation dans ces cellules ;
(iii) évaluer le potentiel thérapeutique des molécules les plus prometteuses dans des modèles expérimentaux de LAM.

Ce projet est développé en collaboration étroite avec une unité de chimie de Montpellier (Muriel Amblard, IBMM). Le travail sera eectué dans l'équipe de G. Bossis à l'IGMM, sous la direction d'Olivier Coux, directeur de recherche au CNRS, HDR.
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This project is being developed in close collaboration with a chemistry unit at Montpellier (Muriel Amblard, IBMM). The work will be carried out in G. Bossis' team at the IGMM, under the supervision of Olivier Coux, CNRS research director, HDR.

L'équipe a montré que la SUMOylation favorise la résistance aux traitements des cellules leucémiques. Le but du projet est donc de développer des inhibiteurs de la SUMOylation afin de rendre les cellules leucémiques plus sensibles aux traitements.
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The team has shown that SUMOylation promotes treatment resistance in leukemia cells. The aim of the project is therefore to develop SUMOylation inhibitors to make leukemia cells more sensitive to treatment.

Biochimie de protéines. Tests d'activité in vitro. Chimie-biologie . Culture et imagerie cellulaire.
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Protein biochemistry. In vitro activity tests. Chemical biology. Cell culture and imaging.

Niveau M2, curiosité, autonomie