Thèse Vieillissement Cérébral Accéléré Dû aux Maladies Systémiques H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires
Direction de la thèse : Lida KATSIMPARDI
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

La neurogenèse adulte est un processus dynamique et régulé, où de nouveaux neurones sont produits à partir de cellules souches neurales (CSN) dans des zones spécifiques du cerveau, principalement dans l'hippocampe et la zone subventriculaire. Ce mécanisme implique une activation de ces cellules souches sous l'influence de signaux spécifiques, suivie de leur prolifération, donnant naissance à des progéniteurs neuraux. Bien que ces cellules se différencient en neurones ou en cellules gliales, une réserve de CSN est maintenue pour assurer la régénération à long terme. Cependant, cette cascade de processus est influencée par de nombreux facteurs extrinsèques, tels que des signaux sanguins provenant de la périphérie (1), des infections virales (2), des modifications du microbiote intestinal (3) et des changements métaboliques (4). Ces éléments externes peuvent soit promouvoir, soit inhiber la neurogenèse.
Le vieillissement constitue l'un des facteurs majeurs qui perturbent la neurogenèse adulte, réduisant l'efficacité de la production de nouveaux neurones et altérant la capacité d'auto-renouvellement des CSN. Cette altération est associée à une dégradation cognitive et à des troubles de l'humeur, deux manifestations souvent observées lors du vieillissement cérébral (5). En outre, des études suggèrent que des maladies non neurodégénératives, telles que des troubles auto-immuns et des pathologies métaboliques, peuvent également perturber la neurogenèse. Bien que le vieillissement soit un facteur bien établi de cette réduction de la neurogenèse, il n'est pas clair si certaines maladies accélèrent activement ce vieillissement ou si elles coïncident simplement avec lui. Ce questionnement soulève un potentiel thérapeutique : en ciblant les mécanismes liés au vieillissement, des stratégies pourraient être développées pour traiter plusieurs pathologies en même temps.
Dans ce contexte, le projet proposé vise à explorer comment la maladie peut accélérer les processus de vieillissement cérébral. En particulier, il s'intéresse aux maladies telles que la dépression et les troubles auto-immuns, en cherchant à comprendre comment ces pathologies interagissent avec le vieillissement. L'objectif est d'identifier les mécanismes biologiques et moléculaires sous-jacents qui contribuent à la fois à la progression de la pathophysiologie des maladies et à la détérioration de la neurogenèse. Les recherches se concentreront sur les changements dans l'état des CSN dans des contextes pathologiques et sur les facteurs externes, tels que les molécules présentes dans le sang, qui influencent la neurogenèse dans ces conditions.
Pour répondre à ces objectifs, le projet mettra en oeuvre une approche multidisciplinaire incluant diverses méthodologies, telles que la chirurgie du cerveau de souris, des analyses comportementales, des cultures de cellules souches neurales, la biochimie, ainsi que des techniques de biologie moléculaire, protéomique et transcriptomique. Ce projet de doctorat sera mené dans un environnement hautement collaboratif, avec des interactions étroites entre plusieurs équipes de recherche. Les expertises variées des membres du groupe permettront au doctorant de bénéficier d'une solide formation technique et intellectuelle, lui offrant ainsi les outils nécessaires pour aborder la problématique de manière exhaustive et novatrice.
Ce travail s'inscrit dans une dynamique de recherche qui vise à mieux comprendre l'impact du vieillissement et des maladies non neurodégénératives sur la neurogenèse, en fournissant des indices précieux pour le développement de thérapies ciblées qui pourraient améliorer les déficiences cognitives et émotionnelles associées à ces conditions.
(1) Katsimpardi et al., Science, 2014 ; (2) Lazarini et al. J Neurosci, 2018; (3) Siopi et al. Cell Reports 2020; (4) Katsimpardi et al. Aging Cell, 2020 (5) Moigneu et al. Nature Aging 2023

Dans le cerveau adulte, la neurogénèse hippocampique se déroule dans la zone sous-granulaire (SGZ) du gyrus denté, où les cellules souches neurales (CSNs) produisent de nouveaux neurones. Ce processus joue un rôle essentiel dans la plasticité cérébrale, ainsi que dans la régulation de la mémoire et de l'humeur. Cependant, avec l'âge, la neurogénèse diminue, contribuant au déclin cognitif. Fait intéressant, une neurogénèse altérée est fréquemment associée à la dépression, suggérant l'existence de mécanismes biologiques communs entre le vieillissement et cette pathologie.
Nos travaux récents ont révélé qu'une restauration de certains facteurs sanguins permet d'améliorer la neurogénèse, la mémoire et les symptômes dépressifs chez des souris âgées et dépressives. Un élément clé dans ces processus est la sénescence, un état cellulaire dans lequel les cellules cessent de se diviser tout en restant métaboliquement actives. Son accumulation dans le cerveau aggrave le déclin cognitif, favorise les troubles émotionnels et accélère le vieillissement. Dans ce projet nous allons approfondir sur les relations des différentes maladies et leurs mécanismes intrinsèques communs avec le vieillissement, ainsi que les facteurs systémiques qui induisent l'effet pro-vieillissant de ces maladies.

Scientifiques:
1-Caractériser les changements intrinsèques de l'état des CSN dans les modèles de maladie et les corréler avec les processus liés au vieillissement.
2-Identifier les facteurs clés véhiculés par le sang qui influencent la neurogenèse dans des conditions pathologiques.
3-Explorer les voies cellulaires et moléculaires qui relient les maladies systémiques aux troubles neurogéniques et au vieillissement du cerveau.

Acquisition de compétences:
o Acquérir des compétences avancées dans le domaine de la neurobiologie du vieillissement: Maîtriser sa spécialité tout en étant capable d'analyser, comprendre et discuter des concepts complexes dans ce domaine.
o Conduire des recherches originales : Mener des travaux de recherche innovants qui apportent de nouvelles connaissances ou développent de nouvelles méthodologies
o Développer des compétences en gestion de projet de manière autonome, en planifiant et en exécutant des expériences, en analysant les résultats et en adaptant les méthodes en fonction des besoins du projet.
o Publier des résultats scientifiques : Écrire et soumettre des articles de recherche pour publication dans des revues scientifiques, contribuant ainsi à l'avancement de la science et à l'enrichissement du domaine.
o Maîtriser les techniques de communication scientifique : Savoir présenter ses travaux de manière claire et concise, que ce soit à travers des réunions de labo, conférences, des publications ou des discussions avec des pairs et des experts du domaine.
o Acquérir une expertise méthodologique : Apprendre et maîtriser des outils expérimentaux, analytiques et computationnels
o Développer des compétences en résolution de problèmes : Aborder des questions complexes avec créativité et rigueur, et résoudre des problèmes scientifiques en utilisant des méthodes novatrices et adaptées.
o Apprendre à gérer son temps et ses ressources : Savoir gérer les défis logistiques, financiers et temporels d'un projet de recherche tout en maintenant un équilibre avec d'autres responsabilités académiques ou professionnelles.

Pour atteindre ces objectifs, une combinaison d'approches in vivo, in vitro et moléculaires sera utilisée :
Modèles animaux : Des modèles de maladies (par exemple, la dépression, les troubles auto-immuns) seront utilisés pour évaluer la neurogenèse in vivo.
Techniques neurochirurgicales : Injections stéréotaxiques et prélèvement de tissus cérébraux.
Analyses comportementales : Évaluations comportementales cognitives et liées à l'humeur.
Culture cellulaire et biologie moléculaire : Cultures de CSN, immunohistochimie, séquençage de l'ARN et protéomique. Interventions systémiques : manipulation des facteurs sanguins pour déterminer leur impact sur le devenir des CSN.

Le candidat devra être titulaire d'un Master en neurosciences, biologie cellulaire, physiologie ou autre discipline relative au sujet. Une expérience préalable en culture cellulaire, biologie moléculaire ou analyses comportementales chez l'animal serait un atout.
Compétences requises :
Techniques expérimentales : Manipulation de modèles animaux, neurochirurgie, immunohistochimie, transcriptomique, ou protéomique.
Analyse et esprit critique : Capacité à interpréter des données scientifiques et à proposer des hypothèses.
Autonomie et rigueur : Organisation efficace du travail expérimental et gestion des résultats.
Compétences en communication : Rédaction scientifique (articles, rapports) et présentation orale (séminaires, conférences).
Collaboration et ouverture internationale : Travail en équipe multidisciplinaire et interactions avec des laboratoires partenaires à l'international.
Une forte motivation pour la recherche fondamentale, la curiosité scientifique et une capacité d'adaptation seront essentielles pour mener à bien ce projet.