Thèse Caractérisation Électrophysiologique du Rôle d'Une Nouvelle Conductance dans les Myocytes du Noeud Sino-Auriculaire H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
Direction de la thèse : Pietro MESIRCA ORCID 0000000295383096
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

L'automaticité cardiaque (activité pacemaker) est initiée dans le noeud sinusal (SAN) par une population de myocytes spécialisés, spontanément actifs, appelés cellules 'pacemaker' et capables de générer des potentiels d'action automatiques.
Des données non publiées ont montré que le 1-(2,4-xylyl)guanidinium (XG), une molécule connue pour bloquer l'automaticité dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale, probablement suite au blocage d'un courant traversant le domaine sensible au voltage d'un canal ionique (courant 'gating pore'), inhibe également l'activité automatique de myocytes pacemakers isolés de SAN murin.
Le projet vise à étudier l'effet du courant sensible au XG dans les cellules pacemaker isolées du SAN murin, dans les coeurs isolés murins perfusés par Langendorff et dans les myocytes SAN humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites. Ce travail devrait renforcer et étendre l'hypothèse d'un nouveau mécanisme sous-tendant l'automaticité cardiaque.
De plus, ce projet fournira des données 'preuve de concept' pour une nouvelle stratégie thérapeutique pour la prise en charge de la tachycardie sinusale inappropriée, ou d'autres maladies caractérisées par une tachycardie persistante, en proposant le XG comme une nouvelle molécule permettant de moduler la fréquence cardiaque en ciblant un courant de type gating-pore'.

Les données préliminaires obtenues dans des cellules pacemakers cardiaques murines ont montré qu'un courant entrant sensible au XG était activé dans la même plage de tension que dans les neurones DA du mésencéphale, mettant en évidence des caractéristiques communes. Le courant sensible àu XG enregistré dans les myocytes pacemaker isolés de SAN murin et dans les neurones DA du mésencéphale a montré des similitudes concernant le seuil d'activation (~-55 mV), l'amplitude maximale (~40pA) et de la dépendance au voltage de ce courant. Le courant sensible au XG est activé dans une plage de tension typique de la DD des myocytes pacemaker du SAN (Fig. 1). Pour cette raison, il pourrait être proposé comme un courant entrant supplémentaire pendant la DD, contribuant ainsi de manière significative à l'automaticité cardiaque. Il a été également démontré que le XG était également capable d'inhiber l'activité spontanée des myocytes pacemakers isolés de SAN murin avec une concentration pour la demi-inhibition (IC50) de 32 M (Fig. 2), plus petite que celle précédemment observée dans les neurones DA dans des coupes cérébrales de rats. Ces données in vitro ont été confirmées ex vivo sur des coeurs murins isolés perfusés par Langendorff (Fig. 3).

Mon projet de thèse doctoral vise à :
1. Caractériser en profondeur les effets de XG dans les myocytes pacemakers de SAN.
2. Étudier le rôle fonctionnel du courant sensible à XG dans la régulation de l'automaticité cardiaque (in vitro et ex vivo).
3. Étudier le rôle du XG dans les cellules 'pacemaker-like' dérivées de hIPSC.
4. Évaluer l'effet de l'XG sur le rythme cardiaque chez les souris contrôles et des souris transgéniques surexprimant les récepteurs 2 humains (lignée de souris transgénique TG4), qui constituent un modèle pathologique arythmogène bien caractérisé exprimant une tachycardie profonde (Du et al, 2000 ; Gao et al., 2003 ; Thireau et al, 2010).

Technique du patch clamp sur cellules pacemakers isolées (voltage et courant imposé et à pince dynamique - dynamic clamp); Multielectrode array recording technique; cartographie optique ; coeur isolée perfusé avec la technique de Langendorff; Electrocardiographie in vivo .

Curiosité, rigueur, fiabilité, dynamisme, créativité. Possibilité de travailler avec des souris comme modèle expérimental. Les techniques et concepts seront appris sur place. Le (la) candidat(e) devra être motivé par la recherche fondamentale et translationnelle. Des notions et/ou une expérience en électrophysiologie et/ou pharmacologie cardiaque seraient un atout.