Thèse Modélisation Moléculaire d'Anticorps Monoclonaux Thérapeutiques Issus de la Bio-Ingénierie pour Améliorer leur Stabilité sur les Cellules Immunes Effectrices H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires
Direction de la thèse : Martin VILLALBA-GONZALEZ ORCID 0000000243854888
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59Le système immunitaire est un réseau coordonné de cellules et de molécules qui protège l'organisme contre les infections et les transformations malignes. L'immunité innée constitue une première ligne de défense rapide, notamment grâce à l'activité cytotoxique des cellules Natural Killer (NK). Exploiter et renforcer ces mécanismes effecteurs naturels est devenu un objectif majeur des immunothérapies de nouvelle génération.
L'IRMB a récemment découvert que certaines mutations sur des anticorps monoclonaux (mAbs) prolongent considérablement - de quelques minutes à plusieurs semaines - la durée et l'efficacité de leur liaison au récepteur CD16a (CD16) exprimé par les cellules NK. Par ailleurs, les cellules NK présentent des avantages importants par rapport aux cellules T dans les approches thérapeutiques, car elles n'induisent ni maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), ni tempêtes cytokinique. Pour cette raison, l'industrie pharmaceutique renforce actuellement ses investissements dans les anticorps engageant les cellules NK. Cependant, exploiter pleinement le potentiel thérapeutique de ces cellules reste un défi. Dans ce contexte, la découverte réalisée à l'IRMB ouvre de nouvelles perspectives pour l'innovation thérapeutique.
Le projet de recherche proposé vise à poser les bases d'un nouveau paradigme en immunothérapie et en conception moléculaire : la capacité de prédire et de contrôler rationnellement les interactions entre anticorps et cellules NK sans modification génétique, grâce à une compréhension quantitative de la dynamique des interactions protéine-glycane. Cette approche ambitionne de dépasser les méthodes empiriques actuelles de développement d'anticorps thérapeutiques, en s'appuyant sur une conception prédictive, validée expérimentalement et fondée sur les principes de la physique.
Plus précisément, le projet vise à élucider les interactions moléculaires entre la région Fc des anticorps et les récepteurs gamma, notamment CD16, en mettant l'accent sur le rôle clé de la glycosylation et des variations de pH. Cette approche repose sur une collaboration multidisciplinaire entre biologie (IRMB, IGMM), physique computationnelle (L2C) et chimie (IBMM). Des méthodes avancées de mécanique moléculaire et ab initio, combinées à des simulations de dynamique moléculaire, seront utilisées pour modéliser ces interactions. L'objectif du doctorant sera de comprendre les mécanismes biologiques qui gouvernent les interactions entre les mAbs mutés et les glycannes, conduisant à une forte affinité pour leurs récepteurs. Ces connaissances permettront de concevoir des anticorps améliorés, qui seront validés dans des modèles précliniques d'auto-immunité, d'infection et de cancer.
À plus long terme, ce projet contribuera au développement d'une plateforme intégrant biophysique, modélisation computationnelle et thérapie cellulaire dans un cadre prédictif cohérent. En combinant modélisation atomistique et mésoscopique avec des approches expérimentales avancées (SPR, QCM, AFM), nous visons à reconstruire le paysage complet des interactions anticorps-récepteurs. Cette approche permettra de comprendre quantitativement comment la séquence d'acides aminés, l'architecture des glycannes et les conditions environnementales, telles que le pH, déterminent la force et la durée de la liaison.
Ces connaissances ouvriront la voie à une nouvelle génération d'effecteurs immunitaires rationnellement conçus : des anticorps synthétiques portant des mutations Fc et des glycoformes spécifiques optimisées pour un engagement contrôlé de CD16a, une cytotoxicité sélective et un temps de résidence modulable. Leur conception modulaire permettra de cibler simultanément plusieurs antigènes et de s'adapter rapidement aux mécanismes de résistance ou à de nouveaux contextes pathologiques.
Le projet sera coordonné par le Dr Martin Villalba (IRMB), avec la participation du Pr A. Chavanieu (IBMM), du Pr B. Hehlen (L2C), du Dr G. Bossis (IGMM) et du Dr B. Robert (IRCM).

Cancer patient NK cells are impaired, which could explain in part the poor results of mAb as monotherapy. Expanded, allogeneic, NK cells (e-NK) can improve prognosis and survival of patients if appropiately modified by chimeric antigen receptors (CARs) or mAb-based peptides. We propose here a project to extend this hypothesis by improving the binding of the mAb to NK cells. The final cell-drug is expected to be tested in clinical trials.

development of new clinical protocols for the treatment of cancer patients

NK cell expansion/modifications ; Biochemistry; protein engineering

Nous recherchons des étudiants hautement motivés désireux d'intégrer un laboratoire multinational dans le but de créer de nouveaux protocoles thérapeutiques basés sur une science de haut niveau. Notre objectif principal est « from bench to bed ».