Thèse Caractérisation Électrophysiologique de Cellules Souches Dérivées du Muscle Squelettique Différenciées en Cellules Pacemaker-Like Vers une Thérapie Cellulaire des Maladies du Rythme Cardiaqu H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
Direction de la thèse : Mattéo MANGONI ORCID 0000000288923373
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

L'automaticité cardiaque est essentielle pour maintenir et assurer un rythme cardiaque normal. Ce processus est généré par des cellules spontanément automatiques, appelées en anglais pacemaker cells', qui sont situées dans le noeud sino-auriculaire (SAN), une petite région de l'oreillette droite. Toutes les maladies cardiaques peuvent induire des arythmies qui, dans les cas le plus graves, peuvent provoquer une mort subite (SCD). SCD et les arythmies représentent un enjeu majeur de santé publique, notamment dans les pays occidentaux. Parmi les arythmies, la bradycardie sinusale (ralentissement chronique de la fréquence cardiaque) est l'une des plus fréquentes. La bradycardie est associée à des risques cardiovasculaires incluant des syncopes, de la fibrillation auriculaire, de l'insuffisance cardiaque ou des thromboembolies systémiques.
Aujourd'hui, la seule alternative thérapeutique pour la prise en charge de la bradycardie est l'implantation d'un pacemaker électronique. Bien que ce dispositif soit très performant, il est nécessaire de développer des approches thérapeutiques complémentaires visant à rétablir une fonction cardiaque normale, notamment par le biais de nouvelles approches de thérapie cellulaire.
Pour restaurer la fréquence cardiaque, le projet ici proposé utilisera des cellules souches dérivées du muscle squelettique (MDSC) capables de se différentier en cellules ressemblant à des cellules pacemakers (MDSC-pacemaker like).
Le premier objectif de ce projet de recherche est de caractériser les MDSC-pacemaker like afin de savoir si elles ont des propriétés électrophysiologiques similaires aux cellules du noeud sino atrial du coeur adulte. Ensuite, les effets de l'injection des MDSC sur l'activité pacemaker et la conduction cardiaque seront évalués en utilisant des modelés murins de bradycardie (e.g. souris Cav1.3-/-)
Les résultats issus de ce projet fourniront des données preuve de concept' capables de supporter l'hypothèse qui considère les MDSC à la base d'une nouvelle approche thérapeutique potentielle pour une prise en charge de la bradycardie.

Actuellement, la majorité des approches pacemaker biologique' basées sur les cellules pour la prise en charge de la dysfonction du noeud sinusale font face à des problèmes liés à l'insuffisance de la quantité des cellules capables d'atteindre le tissue cible, d'y se greffer ou d'y se différencier proprement et totalement (Naumova et Iop, 2021). Il a été démontré que les muscles squelettiques constituent une source importante et facilement accessible de MDSC non différenciée, qui sont dotés d'une multipotence et d'une capacité de ciblage vers les tissus endommagés/enflammés (Arsic et al, 2008 ; Mitutsova et al, 2017 ; Tamaki et al, 2007). En partant du fait que : a) l'inflammation joue un rôle crucial dans la physiopathologie de la dysfonction sinusal et b) les MDSC sont capables de se différencier en cardiomyocytes (Kahnert et al, 2024 ; Zuba-Surma et al, 2006), le projet de recherche ici proposé vise à fournir une preuve de concept' d'une stratégie thérapeutique innovative pour la dysfonction du noeud sinusale basée sur les MDSC, en profitant de leur multipotence et de la leur capabilité à migrer élevée.

Objectif 1 : Caractérisation électrophysiologique des MDSC différenciés in vitro (MDSC-pacemaker like). Le profil électrophysiologique des MDSC-pacemaker like sera évalué. La contraction, le potentiel d'action, les courants génères par les canaux impliques dans la génération de l'automatisme sinusal, ainsi que les propriétés des transitoires calcique intracellulaire seront mesurés dans les MDSC-pacemaker like. Une analyse fonctionnelle similaire sera menée sur des MDSC isolés à partir des deux souris avec une dysfonction du noeud sinusale (SND), les souris Cav1.3-/- et HCN4-AYA, pour déterminer si les MDSC-pacemaker like sont capables de reproduire le phénotype électrophysiologique observées, in vitro, chez les cellules du SAN native isolées à partir de ces deux modèles murins.

Objectif 2 : Injection in vivo de cellules MDSC indifférenciées dans la souris Cav1.3-/-, caractérisée par une SND sévère, afin d'évaluer les effets de l'injection de ces cellules sur l'activité pacemaker.
Pour tester les effets thérapeutiques potentiels des MDSC, nous allons injecter par voie intraveineuse des MDSC fluorescent chez des souris Cav1.3-/- bradycardiques. La protéine fluorescente verte permettra d'identifier les MDSC greffées dans le SAN de la souris receveur à différents moments après l'injection. Des enregistrements électrophysiologiques (in-vivo, ex-vivo et in-vitro) seront effectuées chez les souris Cav1.3-/- injectées afin d'évaluer l'efficacité thérapeutique de l'injection de MDSC par une étude approfondie des diffèrent paramètres lies à la génération et la conduction de l'impulsion cardiaque.

Enregistrement ECG in-vivo par télémétrie ; culture cellulaire ; technique du patch clamp (voltage et courant imposé) ; cartographie électrique (MEA) et optique ; techniques de microscopie à illumination structurée (apotome) et confocale.

Curiosité, rigueur, fiabilité, dynamisme, créativité. Possibilité de travailler avec des souris comme modèle expérimental. Les techniques et concepts seront appris sur place. Le (la) candidat(e) devra être motivé(e) par la recherche fondamentale et translationnelle. Des notions et/ou une expérience en électrophysiologie et/ou pharmacologie cardiaque seraient un atout.