Thèse Influence du Métabolisme Cellulaire des Lipides sur l'Agrégation des Protéines dans une Maladie Dégénérative du Muscle Squelettique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : CRBM - Centre de Recherche en Biologie cellulaire de Montpellier
Direction de la thèse : Alenka COPIC ORCID 0000000301667731
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les périlipines constituent une famille de protéines des gouttelettes lipidiques (GL) conservées au cours de l'évolution, qui représentent généralement les protéines les plus abondantes à la surface des GL - des organites cellulaires dédiés au stockage de l'énergie et des lipides sous forme de lipides neutres. Parmi les périlipines, la périlipine 4 (PLIN4) est spécifique aux mammifères et n'est exprimée que dans des cellules hautement différenciées telles que les adipocytes et les muscles squelettiques. Les GL sont abondantes dans ces deux tissus ; cependant, leur taille, leur dynamique et leur composition varient considérablement. La protéine PLIN4 se caractérise par une région centrale très longue et répétitive, qui se replie en une hélice amphipathique au contact des lipides et qui est principalement responsable du ciblage des GL. Une étude récente a mis en évidence la présence d'agrégats de cette protéine dans les muscles squelettiques de patients atteints d'une myopathie musculaire dégénérative familiale et porteurs d'une expansion génétique du gène PLIN4. Nous avons démontré que la protéine PLIN4 purifiée peut former des fibrilles amyloïdes, dont la formation est favorisée par la mutation observée chez les patients, ce qui suggère qu'il s'agit là du mécanisme sous-jacent à l'origine de la dégénérescence musculaire et que l'expansion génétique du gène PLIN4 constitue une mutation toxique de gain de fonction.
Étant donné que la protéine PLIN4 se lie également aux GL, ce projet a pour objectif de comprendre comment les propriétés des GL et le métabolisme lipidique cellulaire influencent l'agrégation de la PLIN4 et la formation d'amyloïdes. Il est particulièrement important de comprendre pourquoi les patients porteurs d'une expansion génétique du gène PLIN4 perdent progressivement la fonction de leurs muscles squelettiques, alors que la fonction de leur tissu adipeux ne semble pas être affectée. Pour répondre à cette question, l'un des volets majeurs de ce projet consistera à développer et à caractériser un modèle de drosophile knock-in pour PLIN4, que nous avons récemment commencé à mettre au point au sein de notre groupe, en collaboration avec les groupes d'A. Tsai et de L. Boulan au CRBM. Ce modèle nous permettra d'étudier la spécificité tissulaire de l'agrégation de PLIN4. De plus, nous utiliserons le modèle de drosophile pour déterminer comment les facteurs environnementaux et physiologiques, notamment l'alimentation, l'activité physique et le vieillissement, influencent le dysfonctionnement musculaire induit par la PLIN4. La drosophile est un modèle bien établi pour l'étude des maladies dégénératives humaines, en particulier des maladies neuromusculaires, ainsi que des troubles métaboliques liés au vieillissement. Les expériences menées sur ce modèle seront associées à des expériences sur des cellules humaines en culture, ainsi qu'à une caractérisation structurelle et biochimique des fibrilles amyloïdes de PLIN4. Ce projet sera mené en collaboration avec un consortium interdisciplinaire bien établi, regroupant des biologistes cellulaires, des cliniciens et des biologistes structuraux. Notre objectif ultime est d'identifier des stratégies susceptibles de modifier les voies métaboliques cellulaires afin de réduire l'agrégation des protéines, ou d'évaluer des candidats-médicaments susceptibles d'inhiber l'agrégation de la PLIN4 et de freiner la dégénérescence des muscles squelettiques chez les patients atteints de cette maladie génétique.

Many degenerative diseases are closely linked to defects in cellular lipid metabolism and changes in membrane lipid composition brought upon by the process of ageing. Lipid droplets (LDs), cellular organelles dedicated to storage of neutral lipids, have bee suggested to act as a buffer for toxic protein aggregates and were shown to suppress lipotoxic effects associated with Parkinson's disease and other degenerative disorders.
The group of A Copic studies a family of proteins, the perilipins, which are abundant on LDs in cells of different tissues. All perilipins contain a central amphipathic region that folds into a helix and is involved in targeting to LDs. These sequences bear structural similarities to -synuclein, a protein that interacts with membranes and also with LDs, and has been highly studied due to its propensity to form amyloid fibrils that are deposited in plaques in the brains of Parkinson's patients.
Recently, our collaborator identified a link between mutation in a perilipin and a late-onset muscular degeneration in one extended family, leading to severe disability with complete loss of skeletal muscle function. Currently, no specific treatment is available to these patients. Our expertise in studying protein-lipid interactions and cellular protein quality control pathways using different model systems, combined with the development of a new animal model, should allow us to address the underlying molecular mechanisms of this disease.

Master en biologie cellulaire, biochimie, physiologie et génétique ou en biologie quantitative
Bonnes compétences analytiques et quantitatives, enthousiasme pour la science expérimentale, certaines compétences bioinformatique sont un atout.