Thèse Modélisation Organe-Sur-Puce Patient-Spécifique du Système de Conduction Cardiaque avec des Cardiomyocytes Dérivés de Cellules Souches Pluripotentes Induites Hipsc une Approche Intégrée pour H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
Direction de la thèse : Pietro MESIRCA ORCID 0000000295383096
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Le système de conduction cardiaque (SCC) est essentiel pour initier et coordonner le battement du coeur. Sa défaillance est potentiellement mortelle et traitée, à défaut d'alternative pharmacologique, par l'implantation de stimulateurs électroniques. Ce projet cible les formes héréditaires de ces troubles, causées par des mutations des gènes clés de l'automatisme (HCN4, RyR2, SCN5A), responsables de pathologies allant de la dysfonction sinusale aux blocs de conduction. Ce projet de recherche translationnelle propose une modélisation in vitro personnalisée. Il exploit des cellules souches (hiPSC) dérivées de trois patients, comparées à leurs contrôles isogéniques corrigés par CRISPR/Cas9. Le projet s'articule autour de deux objectifs :
Différenciation cellulaire : Générer des cardiomyocytes pacemakers (hiPSC-PMs) et des fibres de Purkinje (hiPSC-FPs) pour caractériser leurs défauts fonctionnels.
Innovation technologique : Mettre au point un modèle 'Organe-sur-Puce' connectant électriquement les hiPSC-PMs et hiPSC-FPs. Ce dispositif microfluidique reproduira l'interface anatomique du SCC pour mesurer la propagation du signal et modéliser les blocs de conduction.
Ce projet permettra de créer le tout premier modèle préclinique humain de conduction cardiaque. En testant des traitements directement sur le 'mini-coeur' du patient, il ouvrira la voie à une médecine ultra-personnalisée et plus sûre. À long terme, l'objectif est d'identifier de nouveaux médicaments antiarythmiques, afin de réduire drastiquement la nécessité d'implanter des pacemakers électroniques, améliorant ainsi la qualité de vie de millions de malades.

Face aux limites des modèles animaux traditionnels, qui peinent souvent à reproduire fidèlement les spécificités de l'électrophysiologie humaine, la technologie des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) offre aujourd'hui une opportunité sans précédent. En générant des cardiomyocytes spécifiques au patient et en mettant ces données en perspective avec son suivi clinique rigoureux, il devient possible de modéliser la maladie dans son contexte génétique exact. De plus, l'intégration de ces cellules au sein de dispositifs microfluidiques de type 'Organe-sur-Puce' (OSP) permet de mimer l'architecture et l'interface tissulaire natives. Cette synergie hiPSC-OSP constitue ainsi un outil préclinique in vitro d'une valeur inestimable pour décrypter les troubles de l'automatisme et de la conduction, et tester des approches pharmacologiques personnalisées, tout en s'inscrivant pleinement dans le respect des principes éthiques des 3R (Remplacement, Réduction, Raffinement) relatifs à l'expérimentation animale.

Objectif 1 : Modélisation cellulaire et caractérisation fonctionnelle des hiPSC différenciées en cellules pacemaker (hiPSC-PM) et en fibres de Purkinje (hiPSC-FPs) à partir des deux lignées mutées de patients et de leurs contrôles isogéniques respectifs obtenus par réversion des mutations au moyen de l'édition génomique par CRISPR/Cas9.
Objectif 2 : Modélisation intégrée des cellules pacemaker et des fibres de Purkinje et caractérisation fonctionnelle des Organe sur Puce' pour reproduire l'interface anatomique du système de conduction, permettant de quantifier la propagation du signal. Cette preuve de concept vise à démontrer que les anomalies électriques cliniques peuvent être récapitulées in vitro dans un environnement multicellulaire intégré, validant un nouvel outil de criblage thérapeutique personnalisé.

Culture cellulaire ; Technique du patch clamp sur cellules pacemakers isolées (voltage et courant imposé) ; cartographie électrique (MEA) et optique ; techniques de microscopie à illumination structurée (Apotome) et confocale.

Curiosité, rigueur, fiabilité, dynamisme, créativité. Possibilité de travailler avec des souris comme modèle expérimental. Les techniques et concepts seront appris sur place. Le (la) candidat(e) devra être motivé(e) par la recherche fondamentale et translationnelle. Des notions et/ou une expérience en électrophysiologie et/ou pharmacologie cardiaque seraient un atout.