Thèse Développement de Nouveaux Inhibiteurs de Dna Méthyltransférases Non Nucléosidiques pour Contourner la Résistance aux Dérivés du Platine H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
Direction de la thèse : Philippe POURQUIER ORCID 0000000153263005
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Trois dérivés du platine sont utilisés depuis plus de 30 ans pour le traitement de multiples cancers : le cisplatine, son analogue moins néphrotoxique le carboplatine et l'oxaliplatine. L'effet antitumoral de ces chimiothérapies est principalement lié à leur capacité à former des adduits avec les bases puriques de l'ADN. Ces adduits sont pour la plupart convertis en pontages intra- ou inter-brins entre deux bases adjacentes ou proximales, aboutissant à la formation de cassures de l'ADN. L'efficacité des dérivés du platine est limitée par des mécanismes de résistance multifactoriels liés, entre autres, au transport et au métabolisme de ces molécules, à la réparation de l'ADN, ou à des altérations des voies impliquées dans la mort cellulaire. Des mécanismes épigénétiques sont également impliqués dans l'acquisition/l'établissement de ces résistances comme l'acétylation des histones ou la méthylation de l'ADN avec une surexpression d'histone désacétylases et/ou une hyperméthylation de promoteurs de certains gènes dans les cellules résistantes aux platines. Le rôle de la méthylation de l'ADN a été confirmé par notre équipe par le fait que le traitement de cellules résistantes au cisplatine par des inhibiteurs nucléosidiques des ADN méthyl transférases (DNMTi) tels que la 5-azacytidine ou la décitabine permettait de resensibiliser ces cellules au traitement et d'augmenter le nombre d'adduits formés par le cisplatine.

Notre hypothèse est donc que la méthylation des bases de l'ADN en elle-même module directement le niveau de platination de l'ADN et que l'augmentation du nombre d'adduits observé en présence d'inhibiteurs de DNMT n'est pas seulement la conséquence d'une meilleure accessibilité du platine à la chromatine mais favorise directement la réaction d'adduction.

Ainsi, cette thèse comporte trois objectifs principaux : (1) confirmer l'impact direct de la méthylation sur la capacité d'adduction de l'ADN par les trois dérivés du platine in vitro et au niveau cellulaire ; (2) évaluer l'effet de nouveaux inhibiteurs de DNMT non-nucléosidiques développés par le groupe de M Lopez permettant de s'affranchir de la nécessité d'incorporation dans l'ADN des inhibiteurs existants tels que la 5-azacytidine. Nous souhaitons démontrer que ces nouveaux DNMTi ont la capacité de potentialiser l'action des dérivés du platine en augmentant le nombre d'adduits. (3) L'avantage de ces inhibiteurs non-nucléosidiques est de pouvoir envisager dans ce troisième volet la synthèse de molécules bifonctionnels comportant un inhibiteur de DNMT couplé à un motif platiné dans le but d'éviter la méthylation de cytosines à proximité de sites de platination, grâce à la colocalisation des deux entités, et d'augmenter ainsi les chances d'adduction.

Malgré les progrès récents de la pharmacologie anticancéreuse, la plupart des chimiothérapies utilisées en routine clinique pour le traitement d'un large panel de cancers, ont une efficacité limitée liée à des mécanismes de résistance permettant aux cellules tumorales d'échapper au traitement. Dans le cas des dérivés du platine (cisplatine, carboplatine ou oxaliplatine) ces mécanismes impliquent des modifications épigénétiques, notamment des altérations de la méthylation des cytosines. Il est donc crucial d'identifier de nouvelles stratégies permettant de contourner cette résistance. C'est dans ce cadre que nous développons, en collaboration avec les chimistes de l'équipe de M. Lopez à l'IBMM, une classe originale d'inhibiteurs non nucléosidiques des ADN méthyltransférases pour contourner la résistance aux platines liée à ces mécanismes épigénétiques.

Les objectifs sont de déterminer si la méthylation de l'ADN en soi est capable d'influencer directement la formation d'adduits de l'ADN par les différents dérivés du platine et de valider l'utilisation de nouveaux inhibiteurs d'ADN méthyltransférases non nuléosidiques pour contourner la résistance à ces chimiothérapies.

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La ou le candidat(e) pourra avoir une formation en biologie cellulaire/moléculaire pour postuler, mais devra pouvoir s'adapter à un travail d'interface entre la chimie et la biologie. Sont particulièrement recherchés des profils ayant une expérience en biologie cellulaire/moléculaire (culture cellulaire, transfection, ChIP, PCR, RT-qPCR, et Western blot) et idéalement en chimie de synthèse. Des connaissances théoriques et/ou pratiques des mécanismes de régulation épigénétiques (notamment la méthylation de l'ADN) et des tests de cytotoxicité utilisés classiquement pour évaluer l'effet antiprolifératif de molécules ou de combinaisons cytotoxiques seraient un plus.