Thèse Contributions des Traitements Médicamenteux du Cancer et des Comorbidités et de leurs Interactions à la Prédiction des Toxicités Liées aux Traitements Anti-Néoplasiques Systémiques chez les H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Est Créteil
École doctorale : Santé Publique
Laboratoire de recherche : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
Direction de la thèse : Florence CANOUI-POITRINE ORCID 0000000199706051
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-08T23:59:59

Contexte scientifique
Le vieillissement démographique s'accompagne d'une augmentation de l'incidence du cancer : plus de 50 % des nouveaux cas et 2/3 des décès par cancer concernent les patients de 65 ans et plus. Pourtant, cette population est sous-représentée dans les essais cliniques, limitant la connaissance des toxicités réelles et de leurs déterminants. Les outils actuels de prédiction des toxicités (CARG, CRASH, ACTTOP) montrent des performances modestes et n'intègrent pas suffisamment les données médicamenteuses, alors que la polymédication et les prescriptions médicamenteuses potentiellement inappropriées (PIMs) sont fréquentes et associées à une augmentation des toxicités et de la mortalité.

Problématique
Comment intégrer l'effet des comédications (polymédication, PIMs) pour améliorer la prédiction des toxicités modérées à sévères des traitements systémiques chez les patients âgés atteints de cancer ?

Hypothèses
Le seuil usuel de polymédication (5 médicaments) n'est pas adapté en oncogériatrie.
Les outils de détection des PIMs (BEERS, STOPP) n'ont pas la même performance prédictive, et certaines PIMs sont plus à risque que d'autres.
L'intégration de la polymédication et des PIMs dans un score prédictif améliore la performance par rapport aux outils existants.

Objectifs
Déterminer un seuil optimal de polymédication et comparer les performances des outils de détection des PIMs.
Identifier les PIMs spécifiquement associées à un risque accru de toxicités.
Élaborer et valider un nouveau score prédictif intégrant les données médicamenteuses, et le comparer aux scores existants.

Méthodologie
Cohorte : ELCAPA (9 000 patients 70 ans, dont >2 000 traités par thérapie systémique, avec suivi prospectif des toxicités).
Analyses :
Détermination du seuil de polymédication (Youden index, CART).
Comparaison des performances des critères BEERS et STOPP (régression logistique, AUC).
Identification des PIMs à haut risque (analyses multivariées).
Construction d'un score prédictif (AIC, pondération par algorithme de Cole), validation interne et externe.
Critères de jugement : Toxicités grade 2, arrêt précoce du traitement, hospitalisations, mortalité.

Originalité et impact
Ce projet propose une approche innovante en intégrant systématiquement les données médicamenteuses dans la prédiction des toxicités, avec un potentiel d'amélioration de la prise en charge personnalisée des patients âgés atteints de cancer.

INCIDENCE DU CANCER EN POPULATION AGEE
En janvier 2025, les sujets de 70 ans et plus représentaient environ 16% de la population française, contre 11% en l'an 2000, avec des projections montrant un accroissement de la part de la population âgée dans les décennies à venir (INSEE, 2025). Parmi les pathologies majeures des sujets âgés, le cancer progresse fortement : la moitié des nouveaux cas de cancer et plus de 2/3 de la mortalité par cancer concernent des sujets de 65 et plus (Carioli et al., 2019; Pilleron et al., 2021). Cependant les sujets âgés sont peu représentés dans les essais cliniques ce qui entraîne une incertitude sur la fréquence réelle des toxicités en vie réelle et sur les déterminants. De plus les données collectées dans les essais sont centrés sur le cancer aussi syndromes gériatriques et les paramètres de fragilité sont rarement pris en compte alors qu'ils sont prédictifs de toxicité des traitements anti-néoplasiques et de mortalité (Hurria et al., 2013; Hutchins et al., 1999).
TOXICITES DES TRAITEMENTS ANTINEOPLASIQUES
Les toxicités des chimiothérapies (traitements systémiques les plus étudiés) de grade modéré à sévère sont plus fréquentes chez les sujets âgés que les plus jeunes, ce qui peut représenter un frein à la prescription de ces traitements en population âgée atteinte de cancer(Mariano et al., 2015; Muss et al., 2007). Cependant, la population âgée est très hétérogène avec des sujets robustes, avec peu de comorbidités et un profil clinique proche des patients plus jeunes et pouvant bénéficier de traitements identiques aux plus jeunes, d'autres en revanches sont vulnérables avec des paramètres de fragilités ou des comorbidités multiples nécessitant des adaptation de traitements et d'autres enfin sont fragiles voire dépendant rendant l'abstention thérapeutique et les soins de support exclusifs parfois plus bénéfiques que les traitements anti-cancéreux systémiques. La prédiction des toxicités revêt donc un intérêt clinique majeur. Deux scores ont été développés à visée de prédiction des toxicités liées au chimiothérapie. Le premier, Cancer and Ageing Research Group (CARG), inclue l'âge, le type de cancer, la dose de chimiothérapie, le nombre de chimiothérapies, le taux d'hémoglobine, la clairance de la créatinine, et un certain nombre de variables gériatriques (Hurria et al., 2011). Le second, le Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-age patients (CRASH) inclue quant à lui la tension artérielle diastolique, la dépendance instrumentale, le taux de LDH, l'état général, le statut cognitif, nutritionnel et l'index de sévérité des toxicités MAX2 basées par type de chimiothérapie à partir des données d'essais cliniques (Extermann et al., 2012). L'un comme l'autre sont peu utilisés en pratique clinique, entre autres devant des performances de prédiction modestes lorsqu'ils sont appliqués à la population française (Frelaut et al., 2023). Le plus récent score ACTTOP (Anti-Cancer Treatment Toxicity in Older Patients) a montré de bonnes performances dans la prédiction des toxicités de grade 3 en incluant des données de fragilité (Clinical Frailty Scale) et relatives aux comorbidités (index de comorbidités de Charlson) en complément du nombres de chimiothérapies reçues, de l'utilisation d'immunothérapie, de l'antériorité de chimiothérapie, de l'état général, du taux d'hémoglobine, de la clairance de la créatinine, de l'albumine et du ration neutrophiles/lymphocytes (Chan et al., 2025). Là encore l'inclusion de données relatives aux traitements reste limitée et la performance prédictive relactivement modeste (AUC entre 0.65 et 0.75 pour les diffférents outils.)

L'APPROCHE MEDICAMENTEUSE

L'avancée en âge s'accompagne d'une augmentation des comorbidités, facteur de risque indépendant de mortalité en situation de cancer. Ces comorbidités entrainent une augmentation des prescriptions médicamenteuses (comédications). La multiplicité des comédications expose au risque de polymédication (habituellement définie à partir de 5 comédications). Cette polymédication est fréquente en situation de cancer puisque présente chez plus de la moitié des patients, et a des effets délétères démontrés en terme d'augmentation du risque de toxicités des traitements anti-néoplasiques, et de différents évènements péjoratifs (perte d'indépendance, mortalité, augmentation du durée de séjour..)(Chen et al., 2021; Feng et al., 2020; Mohamed et al., 2023; Prithviraj et al., 2012). D'autre part, la polymédication expose au risque de prescription médicamenteuse inappropriée (PIMs), délétères et évitables chez les sujets âgés. Ces PIMS sont caractérisés grâce à r différents outils, les plus utilisés étant les critères dits de BEERS et ceux de STOPP (By the 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel, 2023; O'Mahony et al., 2023). Ces PIMs ont également des effets délétères en termes de fragilité et de mortalité(La et al., 2025).
Intégrer l'effet médicaments dans la recherche de nouveaux facteurs de toxicités des traitements systémiques semble donc une approche valide eu égard aux données disponibles dans la littérature.

L'objectif général de ce projet de thèse sera d'étudier le rôle de l'effet médicament dans la prédiction des toxicités modérées à sévères liées aux traitement systémiques dans une population de patients âgés atteints de cancer.
En particulier nous allons nous intéresser :
1) à la détermination d'un seuil optimal de polymédication ainsi qu'à la comparabilité des performances des outils usuels de détection des PIMs dans la prédiction des toxicités modérées à sévères des traitements systémiques de sujets âgés atteints de cancer
2) à identifier quelles PIMs sont spécifiquement plus à risque de toxicités modérées à sévères sans cette population
3) à l'élaboration d'un nouveau score de prédiction des toxicités modérés à sévère des traitements systémiques incluant l'approche médicamenteuse et sa comparaison aux outils existants (CARG, CRASH +/- ACCTOP)

Echantillonnage :
La cohorte ELCAPA (Older CAncer PAtient) est une cohorte hospitalière, prospective, dynamique, multicentrique en Ile-de-France de patients âgés de 70 ans ou plus, atteints de cancer, adressés en pré-therapeutique à un onco-gériatre pour une évaluation gériatrique approfondie depuis 2007 (Caillet et al., 2011). Une information et le recueil d'une non-opposition orale est systématique à l'inclusion. Les patients sont suivis prospectivement pour la décision thérapeutique, la réalisation des différentes modalités thérapeutiques anti-cancéreuses, le/les hospitalisations et toxicités éventuelles, et la mortalité. Au total, plus de 9 000 patients atteints de cancer ont été inclus à ce jour.
Données à l'inclusion : des données socio-démographiques, oncologiques, gériatriques et biologiques ont été recueillies. Une mise à jour des comédications reçues à l'inclusion (nombre et nature des traitements) pour les patients recevant un traitement systémique a été réalisée en décembre 2024 avec une analyse du nombre de PIMs reçues.
Données nécessaires à la réalisation du projet de thèse :
Parmi les 9 000 patients atteints de cancer et inclus dans ELCAPA, parmi eux plus de 2000 patients ont reçu un traitement systémique et ont des données de suivi des toxicités disponibles.
Objectif 1 : détermination d'un seuil optimal de polymédication ainsi qu'à la comparabilité des performances des outils usuels de détection des PIMs dans la prédiction des toxicités modérées à sévères des traitements systémiques de sujets âgés atteints de cancer
Stratégie d'analyse :
Une description des caractéristiques à l'inclusion de la population des patients recevant un traitement systémique inclus dans la cohorte sera réalisée. Les patients sans toxicités seront comparés à ceux qui ont une toxicité modérée à sévère par des tests de comparaisons usuels.
Le seuil de polymédication optimal sera réalisé à l'aide d'un index de Youden et complété par des approches de machines learning de type CART. Un modèle mutlivarié sera construit avec ajustement sur les facteurs connus de toxicités modérés à sévères cliniques et biologiques et notamment ceux inclus dans les scores déjà connus. Les scores CARG CRASH et ACCTOP seront également construits. Les interactions seront testées et des stratifications seront réalisées le cas échéant. Une imputation des données manquantes sera envisagée.
Les performances des deux outils usuels de détection des PIMs (critères de BEERS, critères STOPP&START) seront mesurées à l'aide de régressions logistiques uni et multivariées. La comparabilité des deux outils sera assurée par la construction de courbes ROC et la mesure des AUC.

Objectif 2 : identifier quelles PIMs sont spécifiquement plus à risque de toxicités modérées à sévères dans cette population
Stratégie d'analyse :
Une description des caractéristiques à l'inclusion de la population des patients recevant un traitement systémique inclus dans la cohorte sera réalisée. Les PIMs les plus fréquentes seront isolées lors de l'analyse descriptive.
Une analyse des associations entre d'une part les PIMs les plus fréquentes et d'autres part les toxicités de grade modéré à sévère (solides et hématologiques) sera réalisé. Un ajustement sera réalisé sur les facteurs de risques connus de toxicités (comme décrit plus haut). Les interactions seront recherchées.
Objectif 3 : élaboration d'un nouveau score de prédiction des toxicités modérés à sévère des traitements systémiques incluant l'approche médicamenteuse et sa comparaison aux outils existants (CARG, CRASH +/- ACCTOP)

Stratégie d'analyse :
Les variables explicatives intègreront les données connues dans la littérature médicale et les données relatives aux comédications, le seuil retenu de polymédication vu à l'objectif 1 (si démontré comme paramètre prédictif de toxicités), la présence de PIMs et les PIMs les plus prédictives vues à l'objectif 2. Les autres paramètres seront les facteurs connus comme prédictifs de toxicités notamment des scores déjà existants.
Dans une analyse univariée, nous estimerons les Odds Ratios et leurs intervalles de confiance à 95 % pour les associations entre chaque variables explicative et les toxicités.
Afin d'identifier le modèle optimal multivarié de régression logistique, nous avons utiliseront un processus de sélection basé sur le critère d'information d'Akaike (AIC). Les coefficients de régression seront utilisés comme pondérations pour dériver le score final. Ces pondérations ont été redimensionnées (multipliées) et arrondies à l'entier le plus proche conformément à l'algorithme de Cole, afin d'assurer à la fois une facilité d'application clinique et une bonne précision, et serviront à construire un score continu.
La capacité discriminante du modèle sera évaluée en considérant l'aire sous la courbe ROC (AUC).
La validation du score sera réalisée dans une cohorte indépendante.

Une validation pronostique du score sera également réalisée pour d'autres critères de jugement d'intérêt notamment l'arrêt précoce du traitement systémique pour cause de toxicité, les hospitalisations, les passages aux urgences et la mortalité.

Les performances de prédiction du score élaboré seront ensuite comparées aux scores déjà connus calculés à partir des données disponibles dans la cohorte ELCAPA.

Faisabilité du projet de thèse
L'ensemble des données nécessaires au projet de thèse sont disponibles.
Les accords réglementaires et éthiques de la cohorte ELCAPA ont été obtenus (CPP Ile-de-France I, Paris, France; reference: May 2019-MS121) et CNIL (DR 2023-353). Le conseil scientifique d'ELCAPA a donné son accord pour le projet ELCAPA-DRUGS le data-management a été réalisé par l'équipe TEC et la disponibilité des données est immédiate dans l'équipe CEPIA.

Candidat avec un M2 de recherche en épidémiologie, recherche clinique, statistique ou de pharmaco-épidémiologie.
Un profil de type pharmacien, pharmacologue ou avec une appétence pour les médicaments, la question de la polymédication /interactions médicamenteuses et la pharmacologie serait un plus.