Thèse Compréhension du Dialogue Foeto-Maternel et de sa Régulation chez le Porc par des Approches Multi-Omiques H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Institut National Polytechnique de Toulouse École doctorale : SEVAB - Sciences Ecologiques, Vétérinaires, Agronomiques et Bioingenieries Laboratoire de recherche : GenPhySE- Unité Génétique, Physiologie et Systèmes d'Elevage Direction de la thèse : Laurence LIAUBET ORCID 0000000302010264 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 La survie à la naissance et la croissance des porcelets et des mammifères en général sont fortement conditionnées par l'environnement maternel et le potentiel génétique du foetus. Par des expériences anciennes de transfert d'embryons de génotypes variés dans des environnements utérins de mères de génotypes différents, la période de fin de gestation, 90-110 jours (naissance à 114 jours), s'est révélée déterminante [1-3]. Dans un contexte expérimental où des truies de deux lignées extrêmes pour le risque de mortalité néonatale, Large White (LW) et Meishan (MS), ont été inséminées avec un mélange de semence de deux verrats, un LW et un MS, des foetus de lignées pures et croisées se sont développés dans un même environnement utérin. Ce dispositif permet d'évaluer les rôles respectifs des génomes parentaux qui s'expriment chez le foetus et de l'environnement maternel afin de comprendre le dialogue foeto-maternel.
Les foetus du dispositif ont d'ores et déjà fait l'objet de descriptions très variées : morphologiques, métabolomiques [4], physiologiques musculaire [5] et hépatique, transcriptomiques musculaire [5, 6] et intestinal [7], protéomiques du tissu adipeux et musculaire [5, 8]. Plus récemment, nous avons démontré que le sexe et le génotype du foetus pouvaient influencer l'expression des gènes dans l'endomètre maternel adjacent [9]. De plus, nous avons identifié par une approche tout génome des gènes dont l'expression est modulée selon l'origine parentale des allèles [10] (dans le placenta des foetus en fin de gestation et dans le muscle et l'hypothalamus de porcelets de races LW et MS). Ces résultats, ciblés principalement sur l'analyse des foetus suggèrent que leurs propriétés intrinsèques mais également le contexte maternel dans lequel ils se développent sont finement régulés via un dialogue moléculaire foeto-maternel [11-13]. Le sexe du foetus [14, 15], tout comme certains gènes [16] - dont les gènes soumis à empreinte parentale - exprimés uniquement à partir d'un allèle parental, joue un rôle majeur dans ces interactions foeto-maternelles pendant le développement embryonnaire [16, 15].
Dans ce contexte, le placenta occupe une position centrale en interagissant directement avec l'endomètre maternel afin de réguler les apports nutritionnels, de moduler l'immunité foetale et de préparer la naissance. Les transcriptomes de 312 placentas prélevés en fin de gestation (90 ou 110 jours) ont été générés par RNA-seq. De plus, les génomes de ces foetus et de leurs parents sont disponibles, ce qui permet de déterminer l'origine parentale des allèles. Au-delà d'une simple ressource descriptive, ce jeu de données constitue un modèle unique pour décrypter les échanges foeto-maternels à différentes échelles moléculaires. L'identification de variants génétiques au sein des transcrits permettra d'explorer les liens entre variation génétique et phénotypes morphologiques, physiologiques et moléculaires (transcrits, métabolites, protéines). Ce dispositif intégré offre ainsi l'opportunité d'analyser des mécanismes clés tels que l'empreinte parentale, le dialogue endomètre-placenta et les relations génome-phénome, dans une perspective systémique et fonctionnelle.
En 2015, en France, la mortalité des porcelets entre la naissance et le sevrage était en moyenne de 20 % soit une perte d'environ 14 300 porcelets par jour (données IFIP), voire plus de 30% en élevage biologique (données de la ferme expérimentale de La Trinottière). La période la plus critique est la période périnatale comprenant les 72 premières heures après la naissance. De nombreux facteurs influençant la mortalité des porcelets ont été identifiés ; ils sont liés à des effets maternels (effets intra-utérins, durée de mise bas, parité, état de santé), à des facteurs intrinsèques (type génétique du porcelet, vitalité à la naissance) ou même à des caractéristiques des porcelets qui sont en partie sous contrôle maternel (poids de naissance) [17]. Différentes études ont montré que la maturité du porcelet, définie comme le développement complet permettant la survie à la naissance, est susceptible d'être un déterminant important de la mortalité néonatale [5-7, 18-21].
Au cours du projet ANR PORCINET, Systems Biology of Piglet Maturity (ANR-09-GENM-005), nous avons montré à partir de données de nature différentes (morphologiques, physiologiques et transcriptomiques) que le développement en fin de gestation du foetus est retardé chez une lignée moderne de porcs (Large white, LW) par rapport à une lignée plus rustique (Meishan, MS). Nous avons déjà identifié des biomarqueurs moléculaires plasmatiques du développement foetal [4]. Nous avons également démontré que les mécanismes clés de la maturité foetale et en particulier le métabolisme énergétique sont impactés [5-7, 7, 8]. De plus, à la naissance, dans le cadre de deux projets réalisés entre 2018 et 2021 (projet SuBPig (2018-2019) financé par le métaprogramme GISA et le projet CASDAR PIC'LET (2020-2021)), nous avons collecté des centaines d'échantillons sanguins à la naissance pour réaliser des études métaboliques (RMN). Nous avons ainsi modélisé une signature métabolique de la maturité néonatale par une approche de Machine Learning (Maigné et al., soumis, collaboration INRAE MIAT). Par ailleurs, dans le cadre du projet ANR PIPETTE, ciblé sur les mécanismes d'empreinte parentale chez le porcelet, nous avons établi un atlas de gènes soumis à empreinte parentale dans le placenta, l'hypothalamus et le muscle qui représentent 3 tissus clefs de régulation de ces gènes [10] .
Dans ce contexte, nous disposons d'un jeu de données multi-omiques original et unique qui nous permet d'analyser plus finement le dialogue foeto-maternel afin de comprendre le rôle de ces interactions dans le développement du porcelet. L'objectif de cette thèse est de caractériser les réseaux de co-expression génique dans le placenta qui sont impliqués dans le développement foetal en fin de gestation. Il s'agira notamment de comprendre le rôle de l'empreinte parentale et du sexe du foetus dans la régulation du dialogue foeto-maternel.
Parallèlement, l'objectif est de décrypter la régulation génétique à plusieurs niveaux en reliant les variations génétiques aux niveaux d'expression des gènes (eQTL), aux profils métaboliques (mQTL) et aux phénotypes de maturité. L'intégration de ces différentes couches d'informations permettra d'obtenir une vision globale et causale des mécanismes moléculaires contrôlant le dialogue foeto-maternel. La méthodologie proposée s'articule autour d'une approche intégrative combinant génomique, transcriptomique, métabolomique et phénotypes de maturité. L'ensemble des données est entièrement disponible. Il s'agira tout d'abord d'effectuer des primo-analyses bio-informatiques classiques en effectuant les étapes de contrôle qualité sur les données RNA-seq des 312 placentas (contrôle qualité, d'alignement et de quantification normalisée des transcrits et d'identification des variants génétiques, puis de filtrage selon des critères standards). Ces analyses seront réalisées sur le cluster de calcul de la plateforme GenoToul de bioinformatique pour lequel un espace de calcul dédié au projet est disponible.

Dans un premier temps, il s'agira d'aller plus loin qu'une analyse d'expression différentielle via la construction de réseaux de co-expression afin de caractériser des modules transcriptionnels associés aux traits d'intérêt. Ici, l'originalité consistera à évaluer d'une part l'importance de la génétique de la mère sur l'établissement de ces différents réseaux en comparaison à la majorité des études qui sont focalisées sur le rôle d'un stress ou d'un challenge nutritionnel pour comprendre les liens foeto-maternels [12]. D'autre part, il sera également possible d'évaluer s'il existe un dimorphisme sexuel dans les interactions foeto-maternelles comme cela est suggéré par Sun et al. [14]. Pour cela, l'approche WGCNA (Weighted correlation network analysis [22]) pourra être envisagée [23], nous avons aussi développé des approches de corrélations partielles pour décrire les interactions moléculaires [24] ou bien autour d'un gène, IGF2, clé pour le développement foetal du muscle en fin de gestation [25]. Une attention particulière sera portée aux gènes à expression mono-allélique (allèle-spécificité, empreinte parentale) [26] ainsi qu'aux ARN longs non codants prédits par le pipeline TAGADA [27], afin d'explorer leur rôle régulateur potentiel.

Dans un second temps, il s'agira de décortiquer l'architecture génétique de ces différents phénotypes qu'ils soient morphologiques ou moléculaires. Trois niveaux d'analyses d'association pangénomiques (GWAS pour Genome-Wide Association Study) seront menés afin d'identifier les régions génomiques associées (QTL pour Quantitiave Trait Locus) (i) aux phénotypes de maturité (QTL, variants génétiques-phénotypes), (ii) à l'expression des gènes (eQTL, variants génétiques-expression des transcrits) et (iii) à la génération de métabolites (mQTL, variants génétiques-métabolites). Pour ce faire, une démarche classique sera menée via l'évaluation des paramètres génétiques, incluant l'estimation de l'héritabilité et des corrélations génétiques à l'aide d'approches de type REML implémentées dans GCTA [28] puis les analyses d'association seront réalisées à l'aide de modèles linéaires mixtes tenant compte de la structure génétique et des effets maternels, notamment avec GEMMA [29], et, si nécessaire, à l'aide d'approches plus sophistiquées telles que GASTON [30]. Enfin, une intégration multi-omique, par des approches de modélisation causale [31] permettra d'établir une signature moléculaire du dialogue foeto-maternel via le lien génétique - régulation transcriptionnelle et métabolique - phénotype de maturité.

Le candidat devra disposer d'une formation Master 2 et de compétences solides en programmation R et en statistiques avec application en sciences animales. De l'expérience en analyse de données génomiques et/ou transcriptomiques est souhaitable.