Thèse Relations Métabolisme - Plasticité Musculaire. Conséquences sur la Performance Et - Ou la Santé H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Grenoble Alpes École doctorale : ISCE - Ingénierie pour la Santé la Cognition et l'Environnement Laboratoire de recherche : Laboratoire Bioénergétique Fondamentale et Appliquée Direction de la thèse : Hervé DUBOUCHAUD ORCID 0000000312686110 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-19T23:59:59 Le muscle squelettique présente une plasticité remarquable, lui permettant de s'adapter à la fois quantitativement (masse musculaire) et qualitativement (propriétés contractiles et métaboliques) en réponse à l'exercice, ou à une lésion. Cette plasticité repose sur l'adaptation coordonnée des fibres musculaires et des cellules souches musculaires (MuSCs), essentielles à la réparation et au maintien de l'intégrité tissulaire. Le maintien de cette capacité d'adaptation est crucial non seulement pour la performance physique, mais aussi dans des contextes pathologiques tels que la BPCO, le cancer, les maladies cardiovasculaires ou métaboliques, ainsi qu'au cours du vieillissement. Dans ces situations, les altérations métaboliques favorisent la dégénérescence musculaire, altèrent la fonction contractile et compromettent la régénération via un dysfonctionnement des MuSCs.
Des travaux récents suggèrent que les métabolites intermédiaires produits lors de l'activité musculaire pourraient agirent comme des signaux régulant l'identité cellulaire. Bien que ce concept soit établi dans d'autres contextes comme le cancer, il reste peu exploré dans le muscle squelettique. Or dans le muscle, des métabolites tels que le lactate peuvent augmenter de 30 à 40 fois lors d'un exercice intense. Le lactate semble jouer un rôle bénéfique en favorisant la différenciation musculaire et en modulant des voies de signalisation, notamment via des mécanismes épigénétiques émergents comme la lactylation des histones. À l'inverse, des altérations du métabolisme du lactate, comme observées dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), pourraient contribuer à la progression de la maladie.
Des résultats préliminaires obtenus au laboratoire montrent que : (i) la lactylation des histones présente une régulation spécifique selon le type de fibre en réponse à l'exercice ; (ii) les MuSCs présentent une augmentation précoce de cette modification, suggérant un rôle dans leur activation ; et (iii) cette régulation est altérée dans des modèles de DMD.
Ce projet vise à décrypter comment les modifications épigénétiques dépendantes des métabolites régulent la plasticité musculaire et la fonction des cellules souches, et à identifier de nouvelles cibles métaboliques pour améliorer la régénération musculaire dans des contextes pathologiques tels que la DMD. Le rôle des métabolites intermédiaires dans la régulation de la plasticité du muscle squelettique reste à caractériser. Au sein du LBFA, nous avons mis au point une méthode innovante permettant d'étudier le phénotype musculaire à l'échelle de la cellule unique de façon multifactorielle : analyse du métabolisme, des propriétés contractiles, de la synthèse protéique et des marques épigénétiques (simultaneous in situ metabolic profiling SIMPL). Nous avons mis en évidence que l'accumulation de lactate coïncide avec des modifications des propriétés contractiles, métaboliques et est impliquée dans le processus de régénération musculaire.
Hypothèse : Les variations de la concentration de lactate et de la lactylation des lysines au cours de l'exercice pourraient agir comme un signal déclenchant l'adaptation musculaire. De plus, cibler le processus de lactylation, soit en modulant la production de lactate, soit en agissant sur le marquage des histones, pourrait contribuer à ralentir la progression de la dystrophie musculaire. Objectif 1 : Dans un modèle de rongeur sain, nous explorerons le rôle de la lactylation des histones dans l'adaptation musculaire à une augmentation transitoire du lactate induite par l'exercice. Les animaux seront soumis à des protocoles aigus de course à intervalles de haute intensité afin d'induire une accumulation de lactate, avec ou sans traitement visant à inhiber les voies de régulation de la lactylation des lysines (hKLa) (par exemple, la -alanine). Objectif 2 : À l'aide d'un modèle murin de régénération musculaire, nous chercherons à élucider le rôle de la hKLa dans le recrutement des cellules souches musculaires, essentielles à une réparation efficace du muscle et au maintien de sa fonction. Comme pour l'objectif précédent, les souris seront prétraitées avec de la -alanine avant une lésion musculaire afin d'évaluer son impact sur ce processus. Objectif 3 : Nous visons ensuite à réaliser une analyse longitudinale du profil métabolique et de la hKLa chez de jeunes souris mdx5Cv à l'âge de 2 semaines (avant le pic de régénération), à 5 semaines (après le pic de dégénérescence), puis chez des souris adultes à 13 semaines et âgées à 24 mois. Cette étude longitudinale permettra de définir les dérégulations métaboliques et les modifications épigénétiques associées aux différents stades de développement de la maladie.
Ces objectifs sont essentiels pour des perspectives thérapeutiques à long terme visant à moduler la production de lactate et/ou la lactylation des histones dans des maladies musculaires dégénératives telles que la DMD. Protocole d'entraînement chez le rongeur.
Administration de molécules ciblant des voies métaboliques sur la réponse à l'entraînement.
Application de la méthode SIMPL sur des coupes de muscles de modèles animaux (souris, rats). Les résultats pourront éventuellement être confrontés à ceux obtenus sur des biopsies humaines déjà disponibles (CHU Grenoble Alpes).
Approche intégrative non biaisée de la biologie, basée sur des analyses transcriptomiques et une cartographie à l'échelle du génome de la lactylation des histones dans différents muscles présentant des phénotypes oxydatif, mixte ou glycolytique (respectivement : soléaire, plantaire et long extenseur des doigts (EDL)).

Les candidats doivent avoir un Master recouvrant des connaissances théoriques en biologie cellulaire du muscle, ou physiologie. Un intérêt pour les études sur modèles animaux est demandé. Une première expérience en biochimie, en biologie moléculaire, en analyse de données omiques ainsi qu'une initiation à l'expérimentation sur rongeurs, serait un atout.
Niveau d'anglais requis : Intermédiaire supérieur : Vous pouvez utiliser la langue de manière efficace et vous exprimer précisément. Français pas obligatoire