Thèse Comprendre le Rôle de l'Épissage Mineur au Cours du Neurodéveloppement Grâce à des Modèles Dérivés d'Ipsc Humaines H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : NSCo - Neurosciences et Cognition Laboratoire de recherche : CRNL - CENTRE DE RECHERCHE EN NEUROSCIENCES DE LYON Direction de la thèse : Marion DELOUS ORCID 0000000326664457 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 L'épissage des ARN pré-messagers est une étape cruciale dans l'expression des gènes. Pour la majorité des espèces, elle est assurée par deux machineries distinctes, les splicéosomes majeur et mineur. En 2011, l'équipe GENDEV a montré que des mutations du composant U4atac, spécifique du splicéosome mineur qui supprime ~850 introns mineurs dans 750 gènes du génome humain, sont responsables du syndrome de nanisme microcéphalique appelé Taybi-Linder (TALS)1. Plus récemment, c'est une autre pathologie que GENDEV a trouvé associée à U4atac, le syndrome de Joubert (JBTS), une ciliopathie bien connue qui suggère un lien inattendu entre TALS, épissage mineur et le centrosome/cil primaire. Ce lien a été confirmé in vitro dans des fibroblastes de patients et in vivo dans le poisson zèbre2, et pour mieux évaluer ce lien dans un modèle de neurogenèse humain, le laboratoire les cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Ainsi, le projet de thèse proposé vise à 1- évaluer les processus cellulaires altérés dans les cellules souches neuronales (NSC) et les neurones (culture 2D) et les organoïdes corticaux (culture 3D) dérivés d'iPSC mutées RNU4ATAC, et 2- identifier les gènes avec défaut d'épissage de l'intron mineur qui contribuent le plus aux phénotypes, et ce, en tirant parti d'une analyse transcriptomique réalisée dans les NSC et neurones. Plus globalement, ce projet, en écho avec le modèle poisson zèbre, fournira des indices clés pour comprendre le rôle fondamental de l'épissage mineur, qui reste jusqu'à présent une énigme.
1Edery et al., Science (2011), doi: 10.1126/science.1202205 ; 2Khatri et al., PNAS (2023), doi: 10.1073/pnas.2102569120 L'équipe GENDEV s'intéresse tout particulièrement au syndrome de Taybi-Linder (TALS), pathologie autosomique récessive très rare, dont les fondateurs de l'équipe en ont identifié le gène causal, RNU4ATAC, en 2011 (Edery et al., Science 2011). Il s'agissait du premier gène non-codant associé à une maladie génétique mendélienne. Depuis l'équipe a développé de nombreux outils, notamment des modèles cellulaires humains (biocollection de lignées fibroblastiques et lymphoblastoides de patients, hiPSC différenciées en progéniteurs neuronaux et organoïdes cérébraux) et animaux (zebrafish) qui sont exploités par des approches moléculaires (RT-qPCR, RNAseq), biochimiques et d'imagerie. Elle a publié de nombreux articles qui la positionne comme leader mondial de l'étude de ce gène, en étendant le phénotype connu des pathologies liées à RNU4ATAC (Putoux et al., Clin Genet 2016), et en explorant leur physiopathologie. Notamment, l'équipe a développé une approche visant à élucider la pathogénicité des variants de RNU4ATAC (Benoit-Pilven et al., PLoS One 2020), montré que chez les patients TALS, les variants pathogènes impactent l'assemblage du splicéosome mineur (Almentina Ramos Shidi et al., Nucleic Acids Res. 2023), que ces variants provoquent une rétention d'introns mineurs dans les gènes concernés (Cologne et al., RNA 2019), et que ces défauts d'épissage entraînent des anomalies du cil primaire, grâce à l'identification de nouveaux patients avec un syndrome Joubert (JBTS) atypique (Khatri et al., PNAS 2023). L'équipe a également mis au point un modèle organoïde cortical pour une pathologie apparentée liée au gène RTTN (Guguin et al., PLoS Genet 2024). Enfin, elle mène actuellement un large projet collaboratif visant à constituer une cohorte internationale de patients avec RNU4ATAC-opathies, afin de mieux décrire l'histoire naturelle et l'étendue du spectre phénotypique dans ces pathologies.

L'étudiant.e devra avoir des notions en biologie moléculaire et cellulaire, appliquée à la neurobiologie. Eventuellement, ile.elle aura une expérience en culture cellulaire et dans les modèles dérivés de cellules iPS.
L'étudiant.e devra être motivé.e, déterminé.e, rigoureux.se, sérieux.se et faire preuve de curiosité et de créativité.