Thèse Effets Combinés de l'Hypoxie et de la Mécanique Matricielle sur la Physiopathologie de la Fibrose Pulmonaire H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Grenoble Alpes École doctorale : ISCE - Ingénierie pour la Santé la Cognition et l'Environnement Laboratoire de recherche : BGE - Laboratoire Biosciences et bioingénierie pour la Santé Direction de la thèse : Emilie BONCOEUR Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-19T23:59:59 La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie chronique, incurable et mortelle, caractérisée par une altération de la barrière alvéolo-capillaire, un dépôt excessif de matrice extracellulaire (MEC), une hypoxie locale et une rigidité accrue du tissu pulmonaire. Ces modifications perturbent les interactions cellulaires et favorisent la transition vers un état pro-fibrosant. Ce projet de thèse vise à comprendre comment l'environnement mécanique (rigidité tissulaire) et chimique (hypoxie) influence le comportement des cellules pulmonaires (plasticité, phénotype) et leurs communications intercellulaires (paracrines et juxtacrines), en conditions in vitro contrôlées. Pour cela, des supports biomimétiques à rigidité variable seront développés, adaptés à la co-culture des principaux types cellulaires de la barrière alvéolo-capillaire. L'étude portera sur la réponse cellulaire à la rigidité et à l'hypoxie, l'analyse du sécrétome, du protéome et l'impact de la communication cellulaire. L'objectif est d'identifier des facteurs pro-fibrosants mécano- et chimio-dépendants, afin de mieux comprendre les mécanismes de progression de la FPI et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques et approches régénératives. Le poumon est un organe complexe, dont la fonction essentielle est d'assurer les échanges gazeux entre l'air et le sang, puis entre le sang et les cellules de l'organisme. Ces échanges se réalisent au niveau des alvéoles, dans la barrière alvéolo-capillaire. Cette barrière est constituée d'une membrane basale et de cinq types cellulaires: les cellules épithéliales de type I (échanges gazeux) et de type II (production de surfactant et échanges ioniques), les fibroblastes (rigidité de la matrice extracellulaire), les cellules endothéliales (échanges air/sang) et les macrophages alvéolaires (défense immunitaire), qui, en cas d'agression ou de lésion, mettent en place un dialogue complexe permettant le maintien de l'homéostasie, la restauration de l'intégrité épithéliale et la régénération de cette barrière.
Ces cellules interagissent via des signaux biochimiques (cytokines, facteurs de croissance, protéines de la matrice extracellulaire) et des signaux mécaniques (forces de traction, rigidité du tissu), intimement couplés : les modifications de la composition et des propriétés mécaniques de la matrice extracellulaire (MEC) influencent les forces cellulaires, et réciproquement, les contraintes mécaniques cellulaires modifient les capacités sécrétrices des cellules, bouclant ainsi la régulation de l'environnement mécano-chimique. L'évolution des propriétés de la MEC, couplée aux sécrétions cellulaires, perturbe les équilibres de forces, et peuvent aboutir à une transition vers un phénotype mésenchymateux des cellules épithéliales et endothéliales, à l'émergence de cellules indéfinies ou altérées, et à des boucles de communication pro-fibrosantes entre les différents types cellulaires favorisant le développement de maladies chroniques comme la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) [1].
La FPI est une pathologie mortelle, sans traitement curatif. C'est une maladie progressive, entrainant un déclin irréversible de la fonction respiratoire. Selon l'hypothèse actuelle, le mécanisme physiopathologique impliqué dans la FPI résulte d'un défaut de réparation de l'épithélium alvéolaire après micro-agressions répétées de celui-ci [2]. Au niveau histologique, la FPI est caractérisée par un dépôt massif de MEC, entraînant une hypoxie localisée [3] et un durcissement du parenchyme pulmonaire, une perte de plasticité tissulaire, et la destruction du tissu fonctionnel. De nombreuses études in vivo ont démontré que cette rigidité accrue (due notamment au dépôt de collagène) entraîne une diminution de la compliance pulmonaire. Il a été démontré que l'augmentation de la rigidité du support modifie profondément le comportement des cellules, en particulier les épithéliales [4]. Toutefois, le rôle de la rigidité de la matrice sur le comportement de chaque type cellulaire de la barrière alvéolo-capillaire et sur la communication intercellulaire reste largement inexploré en conditions in vitro contrôlées.
Notre hypothèse est que cette transition physio-pathologique dans la FPI est déclenchée par les modifications de l'environnement mécanique associées à un micro-environnement hypoxique localisé.
L'objectif de la thèse est d'étudier in vitro l'impact de l'environnement mécanique (rigidité) et chimique (hypoxie) sur le comportement des cellules de la barrière alvéolo-capillaire, notamment leur destin cellulaire (plasticité, phénotype) ainsi que les communications intercellulaires paracrines et juxtacrines (protéome, sécrétome). 1. Le développement de supports biomimétiques souples en hydrogel de polyacrylamide, recouverts de protéines spécifiques selon les besoins de chaque type cellulaire permettant la co-culture des différents types cellulaires, les communications intercellulaires, et la culture à l'interface air/liquide pour les cellules épithéliales :
2. L'évaluation de la réponse cellulaire à la rigidité pour chaque type cellulaire
3. L'évaluation de l'impact de l'hypoxie dans les conditions de rigidité croissante
4. Le développement d'outils d'analyse protéomique permettant d'évaluer l'hétérogénéité cellulaire à l'échelle de la cellule unique, dans les conditions expérimentales d'hypoxie et de rigidité croissance

Etudiant de formation biomédicale, biotechnologie, biologiste/médecin/bioinformaticien/biostatisticien/traitement des données ayant un fort intérêt pour les pathologies humaines et la signalisation cellulaire. Les candidats doivent envoyer leur Cv a ****@****.**, ainsi que les documents associés (diplômes, lettres de recommandations et de motivation, etc..). En outre, ils doivent remplir une candidature en ligne sur le site de l'ADUM.