Thèse Arise-Gbm Nanoscintillateurs Activés par Radionucléides pour Améliorer le Traitement du Glioblastome H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Grenoble Alpes École doctorale : ISCE - Ingénierie pour la Santé la Cognition et l'Environnement Laboratoire de recherche : Radiopharmaceutiques biocliniques Direction de la thèse : Pascale PERRET ORCID 0000000308048247 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-19T23:59:59 Le glioblastome est la tumeur cérébrale primaire la plus courante et la plus agressive chez l'adulte, avec un pronostic sombre malgré les traitements existants.
Face à ce défi médical, nous proposons une approche innovante qui permettrait d'améliorer l'efficacité thérapeutique en diminuant les effets secondaires liés aux traitements actuels. Notre stratégie consiste à combiner deux technologies de pointe : les nanoscintillateurs et la radiothérapie interne vectorisée (RIV). L'objectif ? Renforcer et potentialiser les effets de la RIV, tout en réduisant les effets secondaires.
Les nanoscintillateurs sont de toutes petites particules qui convertissent les rayonnements ionisants en lumière. Des études récentes ont démontré que ces nanoparticules peuvent déclencher, au cours de la radiothérapie classique dite externe, différents effets radiothérapeutiques pour amplifier la réponse antitumorale. La RIV, quant à elle, est une technique ciblée en médecine nucléaire qui utilise des médicaments radiopharmaceutiques, c'est-à-dire des médicaments qui contiennent des isotopes radioactifs. Par désintégration radioactive, ces radiopharmaceutiques délivrent une dose de radiation directement au sein de la tumeur. Cette approche permet de cibler davantage les cellules tumorales tout en limitant l'exposition des tissus sains environnant.
Ce projet explore l'activation des effets radiothérapeutiques des nanoscintillateurs par la RIV, une approche innovante qui n'a, pour le moment, jamais pas été considérée. Cette approche offre deux avantages : 1) une amélioration de la spécificité du traitement qui nécessite la colocalisation des nanoscintillateurs et des radiopharmaceutiques, 2) la possibilité d'utiliser des radiopharmaceutiques qui émettent des rayonnements ionisants dont l'énergie correspond au maximum d'absorption des nanoscintillateurs, maximisant ainsi l'efficacité locale attendue.
L'objectif à long terme de ce projet est de poser les bases d'une approche thérapeutique innovante et impactante contre le glioblastome avec une collaboration synergique entre des experts en nanotechnologies, en radiothérapie et en médecine nucléaire.
Malgré des traitements thérapeutiques agressifs, le glioblastome (GBM) reste associé à un très mauvais pronostic, puisque la survie médiane ne dépasse pas 15 mois¹. Dans ce projet, nous proposons une nouvelle modalité visant à activer les effets radiothérapeutiques des nanoscintillateurs par la radiothérapie interne vectorisée (RIV). Les nanoscintillateurs convertissent les rayonnements ionisants en lumière visible. Ils sont étudiés en oncologie pour renforcer la radiothérapie². Exposés aux rayonnements ionisants, ils génèrent des espèces réactives de l'oxygène (ROS), amplifiant l'effet antitumoral par des mécanismes potentiellement distincts de la radiothérapie³,. Actuellement, les études précliniques impliquant des nanoscintillateurs sont exclusivement menées avec des irradiateurs à rayons X imitant l'approche de la radiothérapie externe.
En RIV, des molécules ciblant les tumeurs sont radiomarquées avec des radionucléides puis administrées aux patients. La désintégration radioactive de ces radionucléides s'accompagne de l'émission localisée de photons et de particules - qui endommagent particulièrement l'ADN, induisant ainsi un effet antitumoral.
L'hypothèse étudiée dans ce projet est que la RIV peut activer les effets radiothérapeutiques des nanoscintillateurs, combinant ainsi la sélectivité de la RIV avec l'amélioration de l'efficacité de la radiothérapie par les nanoscintillateurs.
L'équipe partenaire dans ce projet, portée par Dr Anne-Laure Bulin, est pionnière dans l'étude des nanoscintillateurs en radiothérapie du GBM. Leur activation par RIV ouvre une voie de recherche prometteuse à fort potentiel translationnel. L'équipe du LRB, portée par Dr Pascale Perret, se consacre au développement de nouveaux composés radioactifs destinés au diagnostic et à la thérapie en médecine nucléaire, notamment pour le GBM. Grâce à son expertise en recherche translationnelle, le LRB a mis en place une chaîne complète pour le développement de radiopharmaceutiques, depuis les études précliniques jusqu'aux essais cliniques. L'objectif du projet est d'exploiter les radionucléides et leur désintégrations radioactives pour activer les propriétés radiothérapeutiques des nanoscintillateurs. Le projet sera divisé en trois axes, détaillés ci-dessous. Deux nanoscintillateurs seront utilisés pour démarrer ce projet: LaF:Tb et HfO (synthétisés par Dr Chaput, ENS Lyon), car ils ont déjà démontrés des propriétés particulièrement prometteuses in vitro et in vivo sous irradiation en radiothérapie externe. Concernant les radionucléides, le Tc et Ga seront utilisés car ils sont facilement accessibles, possèdent une demi-vie courte et émettent des photons à des énergies optimales pour exciter les nanoscintillateurs. Des expériences in vitro et in vivo seront également menées avec le ¹Lu. Malgré sa ½-vie plus longue, il présente un intérêt thérapeutique et est déjà utilisé en clinique pour la RIV.
Le ciblage des cellules de GBM sera effectué avec des radiopharmaceutiques déjà disponibles au LRB (ciblant les intégrines v3) ou accessibles via des sources commerciales (ciblant les fibroblastes activés, FAPI).
Axe 1 : Démonstration de l'activation des nanoscintillateurs par les radionucléides. Des expériences photophysiques et photochimiques seront réalisées pour évaluer la capacité de différents radionucléides, couramment utilisés en imagerie ou en thérapie, à activer les nanoscintillateurs. Les spectres de radioluminescence seront mesurés, et la production de ROS sera monitorée qualitativement et quantitativement à l'aide de sondes fluorescentes sensibles à différents types de ROS, selon des protocoles précédemment optimisés.
Axe 2 : Validation de l'efficacité améliorée de la RIV combinée aux nanoscintillateurs. Des expériences in vitro seront effectuées sur des cultures 2D et 3D de cellules de GBM exposées aux radiopharmaceutiques ± nanoscintillateurs. La viabilité cellulaire sera évaluée sur les cultures 2D par un test de clonogénicité, permettant de caractériser la capacité des cellules traitées à continuer de proliférer, ou par un test métabolique. Sur les cultures 3D, l'efficacité du traitement sera analysée par un protocole de viabilité qui a été spécifiquement optimisé dans l'équipe de l'IAB pour ce type de cultures6. La production intracellulaire de ROS sera analysée par microscopie confocale. Ensuite, l'efficacité de cette approche innovante sera testée in vivo par co-administration de nanoscintillateurs et d'un radiopharmaceutique thérapeutique à des souris implantées de manière orthotopique avec des cellules humaines de GBM (U87-MG). Croissance tumorale et survie seront monitorées pour évaluer l'efficacité du traitement et la potentialisation des effets par rapport à la RIV seule.

Le.la doctorant.e devra être titulaire d'un Master 2 en biologie, pharmacie ou discipline connexe, avec une forte appétence pour la recherche interdisciplinaire dans le domaine de l'oncologie. Une première expérience en expérimentation animale et/ou des connaissances en imagerie médicale est requise. Des bases solides en biologie cellulaire et moléculaire seront appréciées.
Le.la candidat.e devra faire preuve de rigueur, d'autonomie et de motivation, tout en étant capable de travailler en équipe. De bonnes capacités d'analyse et de communication, à l'écrit comme à l'oral, seront également attendues, en français comme en anglais.