Thèse Influence des Déterminants Sociaux et Environnementaux sur l'Incidence la Prise en Charge et la Survie des Patients Atteints de Carcinome Hépatocellulaire H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : ISCE - Ingénierie pour la Santé la Cognition et l'Environnement
Laboratoire de recherche : IAB : Institute for Advanced Biosciences (UGA / Inserm U1209 / CNRS UMR 5309)
Direction de la thèse : Charlotte COSTENTIN ORCID 0000000161158512
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-19T23:59:59

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'un des cancers de plus mauvais pronostic en France. Malgré les progrès récents et l'introduction de l'immunothérapie, la survie reste faible et des disparités socio-territoriales persistent. Par ailleurs, divers contaminants environnementaux (polluants atmosphériques, chimiques, métaux lourds, etc.) sont suspectés de jouer un rôle dans la survenue et la progression du CHC. Cependant, la littérature reste parcellaire et l'impact combiné des déterminants sociaux individuels, géographiques et environnementaux sur le CHC demeure peu exploré en France.Cette thèse étudiera, dans une approche intégrée et multi-échelles mobilisant des méthodologies complémentaires, l'influence conjointe des déterminants sociaux et environnementaux sur l'incidence, la prise en charge et la survie des patients atteints de CHC. La cohorte multicentrique Social-CHIEF et l'essai multicentrique de phase II Socio-TRIPLET (environ 500 patients atteints de CHC) combinent données cliniques, données sociales individuelles (statut socio-économique, précarité) et contextuelles (indices agrégés au lieu de résidence European Deprivation Index (EDI) et accessibilité aux soins, SCALe). L'étude RECIF intègre l'EDI et des données cliniques détaillées pour tous les cas de CHC enregistrés par le registre des cancers de l'Isère. L'étude écologique EnviLiv associe les données médicales du Système National des Données de Santé pour 1600 patients avec un CHC à des données agrégées au niveau de la commune de résidence du patient sur la pollution de l'air, des sols et de l'eau, le French deprivation Index (Fdep) et l'accessibilité potentielle localisée aux médecins généralistes.Ce travail permettra d'identifier des profils de vulnérabilité et de proposer des leviers d'action en accord avec les principes de justice sociale et environnementale, en lien avec les priorités nationales de réduction des inégalités sociales et territoriales face aux cancers de mauvais pronostic.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), principale forme de cancer primitif du foie (CPF), figure parmi les cancers de plus mauvais pronostic en France, en raison d'un diagnostic le plus souvent à un stade avancé, non éligible à un traitement curatif. Pourtant, il existe des recommandations de dépistage et des stratégies de prise en charge précoces des facteurs de risques (alcool, facteurs métaboliques, hépatites virales).Malgré les progrès thérapeutiques récents, notamment l'introduction de l'immunothérapie, la survie reste faible et des disparités sociales et territoriales marquées persistent. La littérature souligne des disparités dans l'incidence du CHC, le stade au diagnostic, l'accès et la réponse aux traitements et la survie selon le sexe/genre, la situation sociale, l'environnement social ou à l'accessibilité aux soins. En France, les études cliniques intègrent rarement des données sociales et les travaux basés sur les registres des cancers ont montré un gradient social d'incidence et de survie pour le CPF, sans toutefois intégrer de données cliniques.Par ailleurs, le foie étant un acteur majeur dans le métabolisme et l'élimination des xénobiotiques, il est particulièrement vulnérable aux polluants présents dans l'environnement. De nombreux contaminants environnementaux (polluants atmosphériques, métaux lourds, polluants chimiques, notamment substances per- et polyfluoroalkylées (PFAS) etc.) sont suspectés de jouer un rôle dans la survenue des maladies hépatiques mais aussi dans leur progression. Cependant, seul le chlorure de vinyle a été classé comme cancérigène pour le foie « avec preuves suffisantes chez l'humain » et l'arsenic, le DDT et le trichloroéthylène comme cancérigènes pour le foie « ayant un niveau de preuve limité chez l'humain » par le Centre International de Recherche sur le Cancer. Les mécanismes d'actions de ces substances sur le foie sont encore mal connus mais pourraient impliquer l'altération du métabolisme lipidique ou glucidique, l'inflammation, le stress oxydatif, l'interaction avec les fonctions immunitaires etc.Une revue de littérature récente (Barouki et al., 2023) pointe le besoin de développer des études cliniques ou de cohortes de grande ampleur avec une approche de type « exposome » intégrant la notion d'interaction entre les facteurs physiques, chimiques, biologiques et psycho-sociaux.

Ce projet de thèse vise à étudier, dans une approche intégrée et multi-échelles, l'influence conjointe des déterminants sociaux et environnementaux sur l'incidence, la prise en charge et la survie des patients atteints de CHC. Il s'appuiera sur 4 études complémentaires portées par l'équipe d'accueil : la cohorte nationale Social-CHIEF et l'essai Socio-TRIPLET mesurant divers déterminants socio-territoriaux, le projet RECIF (registre des cancers de l'Isère) et l'étude écologique EnviLiv s'intéressant aux expositions environnementales à l'échelle communale dans une cohorte issue du Système National des Données de Santé.

La thèse sera consacrée dans un 1er temps à l'étude de l'impact des déterminants sociaux individuels (sexe, précarité, soutien social, statut social, situation financière, conditions de logement, etc.) et contextuels (environnement social mesuré par l'indice européen de defavorisation - European Deprivation Index, EDI - mesuré à l'IRIS) et de l'accessibilité aux soins de la zone de résidence (indice SCALe) sur l'incidence du CHC, l'étiologie, le stade au diagnostic du CHC, l'accès aux traitements (notamment curatifs), la survenue d'effets secondaires, la qualité de vie et la survie des patients avec un CHC. Une attention particulière sera portée aux patients traités par immunothérapie.Ce 1er axe reposera sur les données collectées dans les dossiers médicaux et via un auto-questionnaire (pour le volet social) dans la cohorte multicentrique Social-CHIEF et dans l'essai Socio-TRIPLET (programme « Socio² ») ainsi que sur les données de l'étude RECIF (« haute résolution ») issue du registre des cancers de l'Isère (population exhaustive des cas de cancers en Isère) qui comprendra des données cliniques spécifiques au CHC en plus des données collectées en routine (incluant l'EDI).Cette partie intègrera une description, dans chacune des bases de données, des différents indicateurs socio-territoriaux en fonction des caractéristiques cliniques, mobilisant des statistiques descriptives (effectifs, pourcentages, médianes, moyennes, écart-types ; test du Chi², de Fisher, de Student, de Wilcoxon, pour les comparaisons entre groupes), des modèles de régression logistique, de Poisson (mesure d'incidence) et des méthodes de survie (Kaplan Meier, modèles de Cox, survie nette). Des modèles hiérarchiques (multi-niveaux) seront testés et une imputation multiple des données manquantes sera envisagée.Dans un second temps, la thèse s'appuiera sur l'étude écologique EnviLiv associant des données médicales de patients atteints de CHC et des données sur les expositions environnementales au niveau de leur commune de résidence. Les données cliniques proviendront de la cohorte RESONANCE de patients atteints d'une maladie chronique du foie en France entre 2015 et 2021 issue du SNDS incluant environ 1600 CHC. Le SNDS intègre des données agrégées sur la défavorisation de la commune (indice Fdep) et l'accès aux soins primaires (accessibilité potentielle localisée, APL). Les données de pollution seront issues de diverses sources de données en libre accès (Ineris, Inserm, EauFrance, Georisques, GIS-Sol, etc.) portant sur la contamination des sols, de l'eau ou de l'air à l'échelle communale. Seront étudiés à la fois des substances précises (ex : NO2, PM2.5, plomb) et des « pressions » (surface de la commune couverte par des cultures susceptibles d'utiliser des pesticides ; densité communale d'industries polluantes). La fusion entre données de santé et données de pollution sera faite grâce aux codes des communes de résidence des patients. Ce second axe vise à estimer les risques relatifs de survenue du CHC associés à différents polluants d'intérêt. Il s'agira également de décrire les expositions environnementales, l'environnement social et l'accès aux soins des patients avec un CHC et les différents profils de cumuls de facteurs environnementaux défavorables puis d'étudier l'impact de ces facteurs (seuls et combinés) sur le stade au diagnostic du CHC (approché dans le SNDS par le traitement de 1ère intention) et la survie. Cette partie reposera sur des mesures d'incidence, des analyses spatiales, des méthodes de clusterisation (ACP, CAH, K-means), des modèles de régression logistique, de Poisson et des méthodes de survie (survie globale et cause spécifique). Les interactions entre contaminants environnementaux, environnement social et accès aux soins seront testées. La question de la gestion de l'inflation du risque alpha sera soulevée, mais compte tenu de sa nature écologique il s'agira essentiellement d'une étude descriptive exploratoire (dans le contexte d'une littérature très déficitaire sur le sujet) en vue de dégager des hypothèses et de proposer des pistes/une priorisation pour de futures études ciblant spécifiquement certains polluants d'intérêt pour le CHC avec une méthodologie appropriée. Les données seront disponibles dès le démarrage de la thèse pour toutes les études. La première année le candidat aura pour tâche l'étude de la littérature, le démarrage des analyses statistiques et suivra la formation de la CNAM (obligatoire pour accéder aux données du SNDS) ainsi que les formations doctorales. La deuxième année sera consacrée encore davantage aux analyses statistiques et à la valorisation des résultats (publications et communications en congrès). La troisième année permettra de finaliser les analyses/les articles et comprendra la rédaction du manuscrit de thèse.

- Analyses statistiques : statistiques descriptives, méthodologies de base en épidémiologie (régressions linéaires et logistiques, modèles de survie, modèles mixtes, multiniveaux etc.) sur R idéalement
- Maîtrise des outils de recherche et de gestion bibliographique, lecture critique d'articles, capacités de synthèse
- Capacités rédactionnelles (notamment articles scientifiques) et communication orale
- Anglais scientifique
- Travail en équipe
- Intérêt pour la recherche en cancérologie/hépatologie, la santé publique/épidémiologie, les déterminants sociaux de la santé