Thèse Contrôle de la Protéostasie par des Homologues Atypiques d'Hsp70 chez Mycobacterium Tuberculosis Vers une Nouvelle Cible Thérapeutique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : LMGM - Laboratoire de Microbiologie et Génétique Moléculaires Direction de la thèse : Marie-pierre CASTANIE-CORNET ORCID 0000000198891101 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-15T23:59:59 Le traitement actuel de la tuberculose, basé sur l'association de plusieurs antibiotiques, est long et complexe et s'accompagne de nombreux effets secondaires chez les patients. Par ailleurs, l'émergence croissante de bactéries multi-résistantes aux antibiotiques ainsi que la formation de populations bactériennes tolérantes aux antibiotiques au cours de l'infection limitent l'efficacité des thérapies existantes. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques apparait indispensable pour élargie l'arsenal thérapeutique disponible. Dans cette optique, de cibles non canoniques impliquées dans l'adaptation bactérienne au stress et à l'infection représente une approche prometteuse. Parmi elles, le réseau de protéostasie, comprenant les chaperons moléculaires et les protéases, a un rôle central dans le maintien de l'intégrité du protéome bactérien et dans l'adaptation aux conditions hostiles rencontrées chez l'hôte. Les chaperons constituent ainsi des cibles particulièrement attractives, leur inhibition étant susceptible de perturber simultanément de multiples fonctions cellulaires essentielles au pathogène.
Chez Mycobacterium tuberculosis (Mtb), la protéine chaperon HSP70 est essentielle ; elle est impliquée dans le repliement et le contrôle qualité des protéines bactériennes. Cependant, elle ne constitue pas une cible thérapeutique de choix, compte tenu de sa proximité avec les chaperons humains. Nous avons récemment identifié une nouvelle famille de protéines, nommée HSL pour HSP70-like, montrant des similarités avec le chaperon moléculaire HSP70. De façon intéressante, les membres de cette nouvelle famille de protéines sont retrouvés exclusivement chez les mycobactéries, avec un à cinq représentants par génôme. Bien que nos données préliminaires in vitro ont mis en évidence un lien fonctionnel important entre un HSL et le chaperon HSP70 de Mtb, rien n'est connu quant au rôle de ces protéines dans la physiologie et la virulence de Mtb. Leur spécificité phylogénétique en fait des candidats particulièrement intéressants pour l'identification de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques et le développement d'antibiotiques innovants.

La tuberculose (TB) causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb) tue 1.6 million de personnes chaque année et a un impact économique important dans les pays en voie de développement. Le traitement actuel contre TB implique l'administration de plusieurs antibiotiques ayant des effets secondaires dommageables pour les patient·es. De plus, l'usage prolongé de ces antibiotiques favorise l'émergence et la dissémination de souches résistantes. Il est donc important de trouver de nouvelles stratégies d'intervention, en particulier de nouvelles drogues et des thérapies ciblées innovantes. Ceci ne sera possible qu'en identifiant de nouvelles cibles non explorées jusqu'à présent. Ce projet a pour but de mettre en évidence des protéines spécifiques aux mycobactéries qui pourraient être utilisées comme nouvelles cibles pour le développement d'anti-tuberculeux, en impactant une voie clé du repliement des protéines par le chaperon HSP70.

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