Thèse Développement de Systèmes Miniaturisés Théranostiques Technologies Avancées de Génération et d'Application d'Impulsions Ultracourtes Uspef et Radio-Fréquences Rf-Pef H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Limoges École doctorale : Sciences et Ingénierie Laboratoire de recherche : XLIM Direction de la thèse : Claire DALMAY ORCID 0000000154798247 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-08T23:59:59 Ce projet de thèse s'inscrit dans le domaine de l'électroceutique, une discipline à l'interface de l'ingénierie électrique et de la médecine, visant à manipuler des processus biologiques par des signaux électriques plutôt que par des agents chimiques. L'objectif central est d'explorer les effets de champs électriques pulsés ultra-courts (usPEF, de 100 ps à 10 ns) et de signaux radiofréquences (RF-PEF) sur des modèles cellulaires complexes, tels que les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) et des cellules excitables (cardiomyocytes, cellules pancréatiques). Le travail de thèse consistera à développer des générateurs de pointe, notamment des systèmes optoélectroniques déclenchés par laser pour atteindre des résolutions temporelles inférieures à 2 ns. Trois dispositifs de stimulation seront mis au point : des électrodes de contact optimisées, des structures de propagation de type lignes coplanaires pour les hautes fréquences, et une approche hybride innovante utilisant des fibres capillaires multi-matériaux (gaine en PES et électrodes en étain/tungstène) permettant une stimulation localisée couplée à une analyse par microscopie optique.
Les résultats attendus visent à valider l'efficacité de la stimulation sub-nanoseconde non invasive. À terme, ces travaux pourraient offrir des leviers de contrôle cellulaire innovants, ouvrant la voie à de nouvelles thérapies et traiter diverses pathologies.
Les paramètres retenus pour la stimulation par impulsions de champ électrique, nommées par la suite PEF (pour Pulsed Electric Field) sont corrélés avec des mécanismes d'interaction connus et/ou des cibles identifiées pouvant induire des effets sur nos modèles biologiques. Les hypothèses de recherche sont alors les suivantes :
- Les impulsions de champ électrique de durée ultra courte (usPEF), de la centaine de picosecondes à la dizaine de nanosecondes (100 ps - 10 ns), ont la capacité à franchir la membrane plasmique des cellules, ciblant ainsi les membranes et organelles intra cellulaires. Avec comme principaux paramètres des usPEF, la durée, la forme, le nombre, et l'intensité (pouvant dépasser 100 kV/cm), on cherchera à stimuler et moduler le comportement de nos cibles biologiques
- Les signaux sinusoïdaux impulsionnels (type radar) dans la gamme des radiofréquences (RF-PEF) interagissent avec les molécules polaires, en particulier l'eau présente dans le cytoplasme et le milieu extracellulaire. Une cible privilégiée sera l'eau lié ou interfaciale qui présente des temps de relaxation supérieurs à l'eau libre et un spectre d'absorption autour de 1-100 MHz. Nous faisons l'hypothèse que des RF-PEF de forte intensité peuvent, en réorganisant la couche d'hydratation et les interactions polaires, modifier l'entropie du système formé par l'eau liée, les protéines membranaires et les lipides. Cette modulation entropique pourrait stabiliser certains états conformationnels des protéines membranaires ou altérer leurs transitions. Un tel couplage eau-protéine serait particulièrement critique pour les canaux thermo TRP, des canaux cationiques thermosensibles dont l'activation par la température repose sur de forts changements d'enthalpie et d'entropie et sur une allostérie étroitement couplée à l'environnement
- Avec les usPEF, et dans une moindre mesure avec les RF-PEF, on cherchera à induire une modulation du potentiel membranaire Vm, des flux ioniques transmembranaires et des dynamiques calciques intracellulaires. Ces paramètres étant des régulateurs majeurs de la vie cellulaire, nous fai-sons l'hypothèse que certaines conditions de stimulation pourraient orienter la différenciation de cellules indifférenciées, telles que les iPSC, vers des lignages spécifiques.
- Le comportement électromagnétique (EM) de l'échantillon biologique (culture de cellules in vitro, tissus) va également dépendre de la durée des usPEF. Pour les usPEF de durée supérieure à 0.5-5 ns, l'échantillon présente un comportement électrolytique associé à la conduction : il est alors équivalent à une charge résistive et un contact physique entre le milieu de culture et des élec-trodes est nécessaire pour stimuler les cellules. Pour les usPEF inférieurs à 0.5-5 ns, l'échantillon se comporte comme un diélectrique à perte : une onde EM peut alors se propager dans l'échantillon, et atteindre des cibles en profondeur. Ceci ouvre la porte à de la stimulation sans contact et non invasive.
Les objectifs de la thèse seront d'optimiser les générateurs développés dans l'équipe pour répondre aux différents besoins en termes de durée, de forme et d'intensité des PEF. Concernant les dispositifs de stimulation des cibles biologiques, trois approches seront explorées : électrodes en contact (pour les PEF comprises entre 2 et 10 ns, ou 1-100 MHz), dispositifs de propagation basés sur des lignes coplanaires (pour des PEF sub-nanoseconde et des RF-PEF), et une approche innovante avec des fibres optiques ou capillaires, intégrant des électrodes métalliques.
L'objectif est de déterminer si ces approches peuvent constituer un levier innovant pour le contrôle peu ou non pharmacologique du destin et de la fonction cellulaire, avec des perspectives en médecine régénérative et électroceutique.
L'objectif est de générer des usPEF avec deux technologies complémentaires. Pour les PEF supérieurs à 2 ns, on s'appuiera sur nos générateurs commerciaux. Pour les PEF inférieurs à 2 ns, on cherchera à optimiser nos générateurs optoélectroniques, basés sur l'illumination par une impulsion laser impulsionnel, d'une diode haute tension (HT) travaillant en régime linéaire et jouant un rôle d'interrupteur. Concernant l'aspect stimulation, 3 types de systèmes seront explorés :
- électrodes en contact avec le milieu contenant les cellules ou tissus. C'est la solution que nous utilisons pour des durées de usPEF comprises entre 2 et 10 ns, avec des d'électrodes conçues par nos soins pour tenir la haute tension, la bande passante et présenté une impédance adaptée aux générateurs, typiquement 50 Ohms. Ce type de dispositif est classiquement limité à quelques centaines de MHz.
- micro-systèmes sans contact, type structure de propagation, telle qu'une ligne coplanaire. Ces dernières présentent l'avantage d'adresser des fréquences supérieures à quelques centaines de MHz, mais sont limitées sur la partie basse du spectre et le couplage avec l'échantillon biologique reste faible limitant l'intensité du champ électrique dans les cibles biologiques.
- conception et fabrication de fibres ou capillaires, intégrant des électrodes et éventuellement un coeur creux. Cette approche permet d'exposer de façon très localisée une culture de cellules, un tissu ou un organe. La méthodologie envisagée repose sur une approche couplée associant fabrication avancée, modélisation multiphysique et validation expérimentale. Le stimulateur sera réalisé par la fabrication de fibres composées de multi matériaux intégrant à la fois une gaine en polyéther sulfone (PES), choisie pour sa haute température de transition vitreuse (~225 °C) et sa rigidité diélectrique élevée, ainsi que des électrodes métalliques (étain, tungstène) de faible diamètre, disposées de manière symétrique ou asymétrique autour d'un canal central. Ce canal pourra accueillir une fibre optique dédiée à l'analyse par microscopie.

Expérience dans un ou plusieurs domaines suivants : physique, électromagnétisme, micro-ondes et microtechnologies, ingénierie biomédicale.