Thèse Apport des Données de Séquençage Génome Entier à la Caractérisation des Infections par le Virus de l'Hépatite a H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie Direction de la thèse : Anne-Marie ROQUE-AFONSO ORCID 0000000266122030 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Le virus de l'hépatite A (HAV), petit virus à ARN (~7kb) à transmission féco-orale, est la première cause d'hépatite virale aigue dans le monde, avec 160 millions de cas en 2021. Sa circulation est étroitement liée au statut socio-économique et aux conditions d'hygiène. La France est une zone de faible incidence avec une part importante de la population non immunisée jusqu'à un âge avancé. Cette situation favorise la survenue de formes graves, car la fréquence et la sévérité des symptômes augmentent avec l'âge, et expose à un risque épidémique soit d'origine alimentaire (aliments importés notamment), soit par transmission interhumaine au sein de groupes à risque insuffisamment vaccinés. Les analyses phylogénétiques et phylogéographiques des séquences virales contribuent à l'attribution des sources de contamination et la définition des chaines de transmission, indispensables à la gestion des cas. Ce projet propose d'estimer l'apport des données de séquençage du génome entier (WGS) dans la caractérisation des infections HAV reçues au Centre National de Référence. Il a été montré une conservation génétique remarquable au fil de transmissions interhumaines successives qui contraste avec la diversité observée à l'échelle mondiale (2). Pour des pathogènes à évolution lente, des échantillons prélevés sur des hôtes différents peuvent présenter des séquences très similaires, voire identiques, sans qu'il y ait un lien de transmission. La résolution apportée par le WGS pourrait permettre d'approfondir notre compréhension des modalités de transmission et de propagation géographique du HAV, ainsi que d'explorer d'éventuels facteurs de virulence (3, 4). 1) Etudier si et comment les données de WGS peuvent contribuer à distinguer entre une chaine de transmission en cours et des réintroductions successives à partir d'un même réservoir géographique. Le matériel étudié provient d'une épidémie de génotype IA survenue en 2025-26 et de souches recueillies dans les années précédentes identiques en séquençage conventionnel. Il inclut également des échantillons d'eaux usées prélevés en cours d'épidémie (collaboration Ifremer).
2) Cartographier les souches de génotype IIIA recueillies à l'occasion d'une surincidence de cas à Mayotte. Les souches émergentes seront comparées à celles présentes dans la biothèque du CNR.
3) Estimer le taux d'évolution viral à partir des deux épidémies étudiées (IA et IIIA) en comparaison au taux d'évolution en culture cellulaire.
4) Explorer d'éventuels facteurs de virulence par l'analyse de souches responsables de plusieurs cas d'hépatites sévères. A ce jour la sévérité clinique reste attribuée à des facteurs d'hôte.
Ce projet s'appuiera sur la stratégie de WGS récemment développée au CNR et pourra comporter l'optimisation de cette stratégie. Les analyses bioinformatiques comporteront notamment des approches bayesiennes. Outre l'analyse des prélèvements primaires, l'évolution génétique en culture de souches adaptées sera analysée, de même que celle de souches cliniques d'intérêt si leur culture s'avère possible.

Profil Ingénieur (actuellement employé au CNR HAV)