Thèse Importance du Tissu Adipeux dans le Contrôle de la Production Hépatique de Glucose et le Développement des Hépatopathies Métaboliques Mafld. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Direction de la thèse : Pierre Damien DENECHAUD ORCID 0000000335024814 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-25T23:59:59 L'homéostasie énergétique permet de maintenir des concentrations stables de nutriments pour l'ensemble des cellules de l'organisme malgré un apport alimentaire quotidien discontinu. Cet équilibre implique une coordination métabolique qui repose sur une communication dynamique entre les principaux organes métaboliques que sont le tissu adipeux, le foie et le muscle squelettique.
Le tissu adipeux constitue la principale réserve énergétique de l'organisme, stockant les acides gras sous forme de triglycérides dans les gouttelettes lipidiques des adipocytes. En période de besoin énergétique, il est capable de mobiliser ses réserves par le biais de la lipolyse. Ce processus catabolique, principalement médié par les deux lipases ATGL (Adipose TriGlyceride Lipase) et HSL (Hormone Sensitive Lipase), fournit ainsi, au cours du jeûne, des acides gras et du glycérol à l'ensemble de l'organisme. Au niveau du foie, les acides gras peuvent être oxydés pour soutenir énergétiquement la néoglucogenèse tandis que le glycérol est utilisé comme substrat néoglucoformateur, ce qui participe au maintien de l'homéostasie glucidique.
Au cours de l'obésité, caractérisée par une accumulation et une dysfonction du tissu adipeux, cette communication inter-organes pourrait être altérée et entrainer une altération de l'homéostasie glucidique (diabète), et le développement d'hépatopathies métaboliques (MAFLD). Dans ce contexte, les lipases adipocytaires (ATGL et HSL), devraient jouer un rôle majeur dans le contrôle du métabolisme hépatique. Toutefois, leur implication dans le contrôle de l'homéostasie glucidique est mal comprise. De plus, la littérature est contradictoire quant au rôle pro- ou anti-stéatosique de ces lipases adipocytaires, et leurs cibles moléculaires au niveau hépatique restent à identifier.
Notre laboratoire s'intéresse aux relations métaboliques inter-organes, notamment entre le tissu adipeux et le foie. Le projet de thèse proposé vise à caractériser le dialogue biologique entre ces deux tissus en utilisant des approches de physio(patho)logie moléculaire et intégrative. Ce projet de thèse a deux objectifs : déterminer l'importance du tissu adipeux 1- dans le contrôle de la production hépatique de glucose et le maintien de l'homéostasie glucidique, ainsi que 2- dans le développement des hépatopathies métaboliques (MAFLD, stéatose hépatique, MASH). Pour mieux comprendre le rôle des lipases adipeuses sur la fonction hépatique, nous avons développé trois modèles de souris dans lesquels les enzymes ATGL et HSL ont été invalidées de manière conditionnelle dans le tissu adipeux (seules ou en combinaison). Nos résultats préliminaires soutiennent fortement ce projet, qui consistera à caractériser ces modèles par des expériences in vivo d'étude de la physiologie glucido-lipidique. Ce travail s'accompagnera de l'analyse de données transcriptomiques du tissu adipeux et du foie, ainsi que de données métabolomiques (acides aminés, lipidomique). Nous utiliserons également des systèmes in vitro d'adipocytes et d'hépatocytes (maîtrisés au laboratoire) pour évaluer les liens directs dans ce dialogue métabolique.
Ce projet de recherche permettra de déterminer le rôle respectif des lipases du tissu adipeux dans le métabolisme et les physiopathologies du foie. Il permettra de caractériser et de comprendre comment les dysrégulations de la communication inter-organes contribuent à la progression du diabète et des maladies hépatiques, qui représentent à ce jour un enjeu majeur de santé publique dans la lutte contre les maladies métaboliques.
Au cours de l'obésité, caractérisée par une accumulation et une dysfonction du tissu adipeux, les communications inter-organes pourrait être altérée et entrainer une altération de l'homéostasie glucidique (diabète), et le développement d'hépatopathies métaboliques (MAFLD). Dans ce contexte, les lipases adipocytaires (ATGL et HSL), devraient jouer un rôle majeur dans le contrôle du métabolisme hépatique. Toutefois, leur implication dans le contrôle de l'homéostasie glucidique est mal comprise. De plus, la littérature est contradictoire quant au rôle pro- ou anti-stéatosique de ces lipases adipocytaires, et leurs cibles moléculaires au niveau hépatique restent à identifier. Déterminer l'importance du tissu adipeux 1- dans le contrôle de la production hépatique de glucose et le maintien de l'homéostasie glucidique, ainsi que 2- dans le développement des hépatopathies métaboliques (MAFLD, stéatose hépatique, MASH) - Caractériser les modèles de souris invalidées spécifiquement dansa le tissu adipeux pour ATGL, HSL ou ATGL-HSL par des expériences in vivo d'étude de la physiologie glucido-lipidique.
- Analyse de données transcriptomiques du tissu adipeux et du foie, ainsi que de données métabolomiques (acides aminés, lipidomique).
- Utilisation de systèmes in vitro d'adipocytes et d'hépatocytes (maîtrisés au laboratoire) pour évaluer les liens directs dans ce dialogue métabolique.

La candidate ou le candidat devra être titulaire d'un master 2 (ou équivalent) et présenter une forte motivation ainsi qu'un intérêt marqué pour les thématiques du diabète et des processus de dialogue métabolique inter-organe.
Une formation en physiologie, en biologie cellulaire et/ou en analyse bio-intégrative est attendue. Ce projet comprend de l'expérimentation animale. Des compétences en analyse et présentation des analyses omics (R, Python) seront un atout, qui pourront être développées au cours du doctorat.
Au-delà des compétences techniques, le projet requiert de la motivation, de la rigueur, de l'autonomie et la capacité à s'inscrire dans un environnement collaboratif d'équipe de recherche. Une maîtrise de l'anglais scientifique est requise.