Thèse Décryptage des Trajectoires de Différenciation des Cellules t Folliculaires Régulatrices dans les Centres Germinatifs Humains Approches In Silico et Modèles d'Organoïdes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : INFINITY - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires Direction de la thèse : Nicolas FAZILLEAU ORCID 0000000235745614 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Les centres germinatifs (CG) sont des sites spécialisés où l'interaction entre les cellules effectrices, notamment les lymphocytes B et les cellules T folliculaires auxiliaires (Tfh), permet la génération de cellules B mémoires ainsi que d'anticorps hautement spécifiques. Un sous-type particulier de cellules T régulatrices, appelées cellules T folliculaires régulatrices (Tfr), présentant des caractéristiques hybrides entre les Tfh et les T régulatrices (Treg), joue un rôle clé dans le maintien de cet équilibre. Elles limitent les réactions auto-immunes tout en favorisant des réponses immunitaires efficaces contre les pathogènes.
Initialement considérées comme une population homogène, nous avons démontré par des approches in silico, combinées à des modèles d'organoïdes de cellules d'amygdales ex vivo que deux voies de développement permettent d'alimenter le compartiment Tfr, l'une initiée par les Treg (nTfr) et l'autre dérivée des cellules Tfh (iTfr). Au-delà d'une origine distincte, les cellules nTfr et iTfr se démarquent par une affiliation clonale spécifique, une localisation spatiale particulière ainsi que des fonctions biologiques divergentes. En effet, bien que partageant une capacité suppressive comparable, les cellules iTfr présentent également une capacité d'aide aux cellules B, une fonction absente chez les cellules nTfr.
Cette découverte constitue un changement de paradigme dans l'étude des cellules Tfr, notamment dans les contextes de réponses humorales altérées, qu'elles soient associées à des maladies auto-immunes ou à l'immunosénescence liée à l'âge. Des données préliminaires indiquent qu'un déséquilibre du compartiment Tfr, marqué par une prédominance des cellules nTfr au détriment des iTfr, est associé au vieillissement et pourrait contribuer à l'altération des réponses immunitaires. Néanmoins, les mécanismes à l'origine de ce déséquilibre demeurent largement inconnus, en raison d'une compréhension encore limitée des voies de différenciation spécifiques aux cellules nTfr et iTfr en conditions physiologiques.
Ce projet doctoral a donc pour objectif d'élucider les mécanismes moléculaires de différenciation des cellules iTfr et nTfr chez l'homme dans un contexte physiologique. Il reposera sur des prédictions in silico issues de scRNA-Seq, suivies d'une validation expérimentale à l'aide d'organoïdes de cellules d'amygdales. Le ciblage spécifique de ces sous-populations pourrait à terme ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à renforcer les réponses immunitaires ou à traiter les maladies auto-immunes. L'efficacité d'une réponse anticorps repose sur un équilibre fin au sein du microenvironnement du centre germinatif (CG). Dans ce contexte, la coopération étroite entre les cellules B, les cellules Tfh et les cellules stromales permet la génération d'un compartiment de cellules B mémoires ainsi que la production d'anticorps hautement spécifiques de l'antigène.
En 2011, trois études concomitantes ont mis en évidence un sous-type de cellules Treg localisé dans le follicule et jouant un rôle clé dans la régulation du CG : les cellules T folliculaires régulatrices (Tfr). Initialement considérées comme un compartiment homogène, nos travaux chez la souris et chez l'homme ont révélé que les Tfr proviennent en réalité de deux origines distinctes : les nTfr dérivées des Treg et les iTfr issues des Tfh.
Ces populations se distribuent différemment au sein des follicules B des organes lymphoïdes secondaires et semblent remplir des fonctions distinctes. Mieux comprendre les mécanismes de développement de ces deux sous-populations, ainsi que leurs trajectoires de différenciation, pourrait s'avérer déterminant, notamment dans les domaines de la vaccinologie et des maladies auto-immunes.
Nos objectifs sont les suivants :
- Prédire, à l'aide d'approches bioinformatiques, les voies et cibles moléculaires de différenciation des cellules nTfr apparentées aux Treg et des iTfr dérivées des Tfh
- Explorer ces cibles moléculaires dans des cultures d'organoïdes d'amygdales, en utilisant des anticorps monoclonaux bloquants ou en induisant une déficience via CRISPR-Cas9.
- Évaluer les conséquences fonctionnelles de l'absence de ces molécules sur des réponses humorales reconstituées dans des organoïdes.
scRNAsequencing, bioinformatique, organoides, cytométrie en flux, CRISPR/Cas9

L'étudiant(e) devra être motivé(e) et avoir un Master ou équivalent en sciences biologiques ou bioinformatique et une connaissance théorique approfondie en immunologie. Le candidat doit pouvoir travailler en équipe et faire preuve d'autonomie si nécessaire. Vous devez être en mesure de donner des présentations scientifiques et de travailler au sein d'une équipe. Vous devez être en mesure de prioriser et organiser votre propre charge de travail. Vous devez également avoir une excellente attention aux détails et l'écriture de rapports.