Thèse Ciblage de Fusions Oncogéniques par Arn Interférence Et - Ou Oligonucléotides Antisens en Combinaison avec la Radiothérapie dans un Modèle de Glioblastome In Vivo H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université d'Angers École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers Direction de la thèse : Audrey ROUSSEAU Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Le glioblastome IDH-non muté (GB) est la forme la plus agressive et la plus fréquente de gliome diffus chez l'adulte, caractérisé par un pronostic extrêmement sombre. Malgré les traitements actuels, comprenant une résection chirurgicale la plus complète possible suivie d'une radiochimiothérapie, la survie globale reste inférieure à deux ans, avec une récidive tumorale dans tous les cas. Les avancées en matière de séquençage à haut débit ont permis d'identifier un nombre croissant de gènes de fusion dans les gliomes dont certains sont driver de la prolifération tumorale. Ces gènes de fusion sont des cibles thérapeutiques émergentes. Le but du projet est d'évaluer l'efficacité du ciblage de telles fusions oncogéniques par ARN interférence ou oligonucléotides antisens dans des modèles orthotopiques de GB. Une telle approche ciblée, en combinaison ou non à la radiothérapie, pourrait améliorer la survie des patients atteints de GB et être appliquée à d'autres cancers, intra- ou extra-crâniens, sous-tendus par des gènes de fusion. Le projet s'appuie sur une plateforme expérimentale intégrée permettant de réaliser des études cellulaires (L1, L2) et animales approfondies au sein de l'équipe GLIAD du CRCI2NA ( https://crci2na.univ-nantes.fr/en/research/team-5 ) et de la SFR ICAT ( https://sfricat.univ-angers.fr/fr/index.html ). A noter l'ancrage hospitalier de l'équipe avec le concours des départements de neurochirurgie (Pr JM Lemée), de médecine nucléaire (Pr F. Lacoeuille) et de pathologie (Pr A. Rousseau). Les modèles cellulaires exprimant les fusions d'intérêt (cellules tumorales, astrocytes matures, cellules souches neurales) sont à dispositions dans des modèles pour lesquels les saisines d'expérimentation animale ont été obtenues. L'efficacité des siRNAs et ASOs spécifiques sera d'abord évaluée in vitro par RT-qPCR et Western blot. Ces études seront complétées par des analyses fonctionnelles sur la prolifération, la migration cellulaire et la régulation du cycle cellulaire. Les modèles murins orthotopiques seront utilisés pour évaluer l'efficacité de la thérapie ciblée in vivo. Le suivi tumoral sera effectué par IRM à l'aide d'un appareil Bruker Biospec 70/20, à 7 Tesla. La survie des animaux dans les différents groupes sera comparée à l'aide de courbes de Kaplan-Meier. Des analyses histopathologiques seront réalisées sur les cerveaux des souris transplantées et traitées (Pr A. Rousseau). Des traitements de référence, tels que des inhibiteurs de tyrosine kinase ou des petites molécules, seront utilisés pour comparer l'efficacité des siRNAs. Le financement du projet sera assuré par des subventions nationales (projet national Ligue contre le Cancer FUSTARG), incluant une collaboration avec l'Institut Pasteur (Marcel Hollenstein) et la contribution d'Inserm Transfert pour le dépôt d'un éventuel brevet et la valorisation des résultats.
L'objectif principal de ce projet est de développer et évaluer une thérapie ciblée fondée sur l'ARN interférence (siRNA) et les oligonucléotides antisens (ASOs) pour inhiber certaines fusions oncogéniques dans le GB (ex : fusion EGFR::SEPT14 ). Ces fusions oncogéniques, dont certaines impliquent le récepteur à activité tyrosine kinase ROS1, jouent un rôle clé dans la survie, la prolifération et la migration des cellules tumorales. Le projet vise à tester l'efficacité d'une inhibition par siRNAs et ASOs vectorisés d'une fusion ROS1 , précédemment identifiée par l'équipe. Ce traitement pourrait représenter une alternative plus ciblée et moins toxique que les inhibiteurs de tyrosine kinase dont l'efficacité est décevante dans le GB. Un ciblage spécifique de fusions oncogéniques driver par siRNAs ou ASOs est une stratégie thérapeutique innovante dans le GB, ne visant que les cellules tumorales et épargnant les tissus sains par rapport aux traitements conventionnels. De plus, cibler l'anomalie moléculaire fondatrice (portée par toutes les cellules tumorales) pourrait permettre d'éradiquer la maladie.