Thèse Étudier la Fonction du Récepteur Clec-1 dans la Présentation Croisée d'Antigènes Associés aux Cellules Mortes par les Cellules Dendritiques Conventionnelles de Type 1 et dans la Réponse Immu H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology Direction de la thèse : Elise CHIFFOLEAU ORCID 0000-0001-6167-682X Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Nous avons précédemment démontré que le récepteur CLEC-1 exprimé par les cellules dendritiques correspond à un capteur de mort cellulaire et agit comme un point de contrôle immunitaire pour tempérer la réponse immunitaire aiguë et des dommages tissulaires collatéraux suite à une blessure (Ligeron et al, J Immunol 2024) . En conséquence, nous avons montré que le blocage de la signalisation CLEC-1 par ablation génétique ou avec des anticorps antagonistes restaure une réponse immunitaire anti-tumorale efficace et prolonge la survie dans des modèles pré-cliniques de tumeurs chez la souris (Drouin et al, Sci Adv 2022) . D'un point de vue mécanistique, nous avons observé que le blocage de CLEC-1 augmente la présentation croisée des antigènes associés aux cellules mortes par les cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1). Cependant, les mécanismes sous-jacents et l'étape précise à laquelle CLEC-1 limite la présentation croisée des antigènes dans les cDC1 et les conséquences sur la réponse anti-tumorale restent à élucider. L'objectif de cette thèse est donc d'étudier précisément la localisation et la fonction de CLEC-1 dans les cDC1 de souris dans les processus clés de la présentation croisée des antigènes et de la réponse immunitaire anti-tumorale, tels que : 1) la localisation dans les endo/phagosomes suite à l'internalisation du matériel nécrotique, 2) la maturation des phagosomes 3) l'amorçage de l'antigène 4) la survie, la maturation, la migration, la sécrétion de cytokines et de chimiokines, 5) dans la réponse immunitaire anti-tumorale : activation des cellules T CD8+/CD4+, des cellules NK, des Tregs, des cellules myéloïdes dans la tumeur et le ganglion lymphatique drainant. Ceci sera réalisé en utilisant des cDC1 de souris déficientes du gène Clec1a dans des modèles in vitro et in vivo utilisant des systèmes spécifiques de l'antigène (dans des modèles de fibrosarcome exprimant de l'OVA membranaire avec un co-traitement par chimiothérapie ou des cellules T spécifiques de l'OVA OT-1 déjà mis en place dans l'équipe). A long terme, une meilleure compréhension du rôle de CLEC-1 dans la présentation croisée de l'antigène par les cDC1 permettra de renforcer son blocage comme un nouvel outil thérapeutique pour restaurer une réponse immunitaire anti-tumorale efficace chez les patients atteints de cancer.
Projet (fonctionnement) financé par PLBIO INCa qui sera développé avec une ingénieure et en collaboration avec le CRCL de Lyon.
Une meilleure compréhension du rôle de CLEC-1 dans la présentation de l'antigène par les cDC1 devrait permettre d'envisager son blocage comme un nouvel outil thérapeutique pour restaurer une réponse immunitaire antitumorale efficace chez les patients atteints de cancer. C'est dans cette optique que nous avons développé des anticorps antagonistes anti-CLEC-1 humains en partenariat avec une société de biotechnologie (OSEIMMUNOTHERAPEUTICS) spécialisée dans l'immunothérapie. Ce projet de thèse fondamentale visant à mieux comprendre la fonction de CLEC-1 contribuera à soutenir le transfert de cette cible vers la clinique.